Lo studio di fase II DESTINY-PanTumor02 ha valutato il ruolo di trastuzumab deruxtecan (T-DXd) per il trattamento di pazienti con tumori solidi che esprimono HER2. Un altro chiaro esempio di terapia tumor-agnostica.
Meric-Bernstam F, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol 2023 (Epub ahead of print).
Il Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro il recettore HER2, approvato per il trattamento del carcinoma mammario e dello stomaco con stato di HER2 positivo, nonché per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni di HER2.
Lo studio DESTINY-PanTumor02 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di T-DXd (5.4 mg/kg ogni 3 settimane) in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici esprimenti HER2, dopo aver ricevuto almeno un trattamento sistemico o in assenza di opzioni alternative.
Endpoint primario: tasso di risposta obiettiva confermata (ORR), valutato dall’investigator.
Endpoint secondari: sicurezza, durata della risposta (DOR), progression free survival (PFS) e overall survival (OS).
Nella prima analisi, 267 pazienti distribuiti in sette coorti tumorali (endometrio, cervice, ovaio, vescica, vie biliari, pancreas, e altri) hanno ricevuto trattamento. L'età mediana era di 62 anni (intervallo 23–85). I pazienti avevano ricevuto una mediana di due linee di terapia precedente (intervallo 0–12). In tutte le coorti, il 40.8% aveva ricevuto ≥3 linee precedenti, e il 14.2% aveva ricevuto terapia HER2 precedente (trastuzumab [12.4%], pertuzumab [1.9%], zanidatamab [1.5%], trastuzumab emtansine [1.1%], trastuzumab duocarmazine [0.4%], e/o tucatinib [0.4%]). Il follow-up mediano è stato di 12.75 mesi.
In base al risultato di HER2, 111 pazienti sono stati arruolati con espressione IHC 3+, 151 con IHC 2+, 5 con IHC 1+.
Nel complesso, il T-DXd ha mostrato un ORR del 37.1% (n=99; IC95%, 31.3–43.2), con DOR mediana di 11.3 mesi (IC del 95%, 9.6–17.8), PFS mediana di 6.9 mesi (IC del 95%, 5.6–8.0) e OS mediana di 13.4 mesi (IC del 95%, 11.9–15.5). Nei pazienti con espressione di HER2 3+ (n=75), l'ORR è stato del 61.3% (IC 95%, 49.4–72.4), con DOR mediana di 22.1 mesi (IC 95%, 9.6–non raggiunta), PFS mediana di 11.9 mesi (IC 95%, 8.2–13.0) e OS mediana di 21.1 mesi (IC 95%, 15.3–29.6).
Le percentuali di risposta obiettiva valutate dall'investigatore in tutti i pazienti per coorte sono state le seguenti:
Nei pazienti con espressione IHC 3+ di HER2 confermata centralmente (n=75), le percentuali di risposta obiettiva valutate dall'investigatore per coorte sono state:
Dal momento che nella coorte con carcinoma pancreatico non è stata osservata alcuna risposta oggettiva nei primi 15 pazienti, l’arruolamento è stato chiuso secondo il criterio di futilità predefinito, al momento in cui erano stati arruolati 25 pazienti.
Le risposte sono state osservate sia in pazienti che avevano ricevuto (n=38; 36.8% [IC al 95%, 21.8–54.0]) sia in pazienti che non avevano ricevuto (n=227; 37.4% [IC al 95%, 31.1–44.1]) terapia anti-HER2 precedente.
Eventi avversi correlati al farmaco di grado ≥3 sono stati osservati nel 40.8% dei pazienti, e il 10.5% ha sviluppato malattia polmonare interstiziale (ILD), con tre decessi correlati.
Lo studio DESTINY-PanTumor02 conferma un beneficio clinico duraturo e risultati significativi in termini di sopravvivenza con l’impiego di T-DXd in pazienti con tumori solidi che esprimono HER2.
Il beneficio è maggiore è stato osservato in pazienti con tumori HER2-positivi (score 3+) e nelle coorti di pazienti con patologia ginecologica (ORR: 57.5% patologia endometriale, 84.6% se HER2 3+; 50% patologia cervicale, 75% se HER2 3+; 45% patologia ovarica).
I risultati sulla sicurezza di T-DXd in questo studio sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto. Sebbene la maggior parte dei casi di ILD correlati ai farmaci nel presente studio sia stata di basso grado e gestibile, e l'incidenza complessiva sia coerente con quella negli studi precedenti, sono stati osservati tre decessi correlati a ILD/pneumonite.
I risultati suggeriscono un possibile ruolo di T-DXd come terapia antitumorale tumor-agnostica per i pazienti con tumori solidi esprimenti HER2.
Ad oggi, sei farmaci hanno ricevuto l'approvazione FDA su questa base:
Possibili limiti dello studio DESTINY-PanTumor02: