I risultati di efficacia dello studio Himalaya - che ha testato la combinazione di tremelimumab e durvalumab vs sorafenib - sono pubblicati con un follow-up prolungato: sorpresa o conferma?
B. Sangro, S.L. Chan, R.K. Kelley, G. Lau, M. Kudo, W. Sukeepaisarnjaroen, M. Yarchoan, E.N. De Toni, J. Furuse, Y.K. Kang, P.R. Galle, L. Rimassa, A. Heurgué, V.C. Tam, T. Van Dao, S.C. Thungappa, V. Breder, Y. Ostapenko, M. Reig, M. Makowsky, M.J. Paskow, C. Gupta, J.F. Kurland, A. Negro, G.K. Abou-Alfa, for the HIMALAYA investigators. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol 2024, epub ahead of print 19 Feb.
Le opzioni di trattamento di prima linea per pazienti con epatocarcinoma avanzato includono l'utilizzo dell'immunoterapia, eventualmente associata ad antiangiogenico. Infatti, nonostante due studi randomizzati siano risultati negativi nell'endpoint primario (COSMIC-312 Lancet Gastroenterol Hepatol 2024 e LEAP-002 Lancet Oncol 2023), altri tre trial clinici randomizzati ne hanno sancito l'efficacia in sopravvivenza overall vs sorafenib (studio HIMALAYA che ha testato lo schema STRIDE con tremelimumab e durvalumab, studio IMBRAVE-150 che ha validato la combinazione di atezolizumab e bevacizumab, trial SHR-1210 combinazione di camrelizumab e rivoceranib).
Tuttavia, tutti i trial avessero un follow-up piuttosto contenuto (pari a circa 2,5 anni) e i dati a lungo termine non fossero disponibili al momento della pubblicazione.
Lo schema STRIDE è composto da una singola dose di tremelimumab (anti-CTLA-4) sfrutatta come priming e dalla somministrazione di durvalumab, un anti-PD-L1, al ciclo 1 seguito poi da somministrazioni di durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane.
I dati dello studio HIMALAYA hanno dimostrato vantaggio nell'endopoint primario di sopravvivenza overall (mOS 16.4 mesi per il braccio sperimentale vs 13.8 per sorafenib, HR 0.78, 95%CI 0.65-0.92) con un aumento del tasso di risposta dal 5% con il TKI al 20% con la combinazione innovativa. Inoltre ha riportato la non-inferiorità in efficacia del solo durvalumab vs la monoterapia con sorafenib.
La pubblicazione in esame riporta un update con i dati di sopravvivenza a lungo termine (4 anni), descrivendo le caratteristiche e le terapia successive ricevute dai pazienti definiti "long survivors" cioò quelli con sopravvivenza di oltre 36 mesi dalla randomizzazione.
Il follow-up mediano nei tre bracci di trattamento previsti dal disegno dello studio è stato di 49 mesi per la combinazione (n=393 pazienti), di 48 mesi per il solo druvalumab (n= 389) e di 47 mesi per il trattamento standard con sorafenib (n=389).
Il vantaggio nell'endpoint primario di sopravvivenza è stato confermato nel tempo con una probabilità di sopravvivenza a 36 mesi del 30.7% per pazienti esposti alla combinazione STRIDE vs 19.8% per quelli trattati con sorafenib e un dato di survival rate a 48 mesi di 25.2% vs 15.1%. Da notare che la chance di sopravvivenza a 4 anni era del 36% se il paziente assegnato al braccio STRIDE aveva ottenuto un controllo della malattia.
I pazienti definiti long term survivors nel braccio sperimentale sono stati 103 (vs 64 tra quelli che hanno ricevuto sorafenib); in quasi il 60% dei pazienti assegnati al braccio STRIDE (59/103) non sono state somministrate successive terapie sistemiche, viceversa il 59% dei pazienti assegnati al braccio con sorafenib (38/64) ha ricevuto almeno una seconda linea di terapia.
I dati del report confermano il vantaggio in sopravvivenza della combinazione con tremelimumab e durvalumab vs sorafenib anche con un follow-up a lungo termine (HR 0.78, beneficio assoluto in OS del 10%: chance di sopravvivenza a 3 anni 25% vs 15%).
Inoltre, i dati dimostrano una probabilità di sopravvivenza a 4 anni particolarmente interessante nel caso si fosse ottenuto un controllo di malattia con tremelimumab e durvalumab (un paziente su tre), nonostante un disease-control rate sovrapponibile tra i bracci dello studio.
Sebbene le curve di sopravvivenza sembrino raggiungere un plateau dopo il terzo anno, rimane indimostrato se possiamo attenderci anche per pazienti con epatocarcinoma i risultati strabilianti ottenuti a 10 anni nei pazienti con melanoma.