Il trial randomizzato TOPAZ-1 ha dimostrato che combinare la chemioterapia standard con durvalumab migliora l'outcome di pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico. Ora un gruppo di ricercatori italiani testa la combinazione nella pratica clinica. Risultato confermato?
Rimini M, Masi G, Lonardi S, Nichetti F, Pressiani T, Lavacchi D, Jessica L, Giordano G, Scartozzi M, Tamburini E, Pastorino A, Rapposelli IG, Daniele B, Martinelli E, Garajova I, Aprile G, Schirripa M, Formica V, Salani F, Winchler C, Bergamo F, Balsano R, Gusmaroli E, Lorenzo A, Landriscina M, Pretta A, Toma I, Pirrone C, Diana A, Leone F, Brunetti O, Brandi G, Garattini SK, Satolli MA, Rossari F, Fornaro L, Niger M, Zanuso V, De Rosa A, Ratti F, Aldrighetti L, De Braud F, Foti S, Rizzato MD, Vivaldi C, Stefano C, Rimassa L, Antonuzzo L, Casadei-Gardini A. Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin Versus Gemcitabine and Cisplatin in Biliary Tract Cancer: a Real-World Retrospective, Multicenter Study. Target Oncol. 2024 May 1
Senza dubbio una delle patologie gastrointestinali in cui ci sono stati significativi cambiamenti di strategia terapeutica negli ultimi 5 annni è il colangiocarcinoma (sia intraepatico, che in generale).
Due trial randomizzati hanno dimostrato che l'aggiunta dell'immunoterapia combinata alla chemioterapia upfront in pazienti con malattia metastatica o localmente avanzata non resecabile danno un vantaggio in termini di outcome. Il trial TOPAZ-1 (Oh Dy, NEJM Evidence 2022) ha confrontato lo standard di gemcitabina e cisplatino con o senza durvalumab in 685 pazienti con malattia avanzata e ECOG PS 0-1. Lo studio ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza overall (12.8 vs 11.5 mesi, HR 0.80), in sopravvivenza libera da progressione (7.2 vs 5.7 mesi, HR 0.75) e in risposte (26.7% vs 18.7%) stabilendo un nuovo standard di riferimento in questa malattia. Poco dopo, anche il trial KEYNOTE-966 (Kelley RK, Lancet 2023) ha dimostrato il vantaggio per la combinazione di chemioterapia combinata a pembrolizumab vs la sola chemioterapia, confermando sostanzialmente i dati del trial TOPAZ-1.
Spesso è tuttavia necessario confermare se nella pratica clinica i risultati ottenuti all'interno di trial clinici, quindi in pazienti per definizione selezionati, possono essere replicati. Con questo obiettivo il gruppo capitanato dagli amici Margherita Rimini e Andrea Casadei Gardini hanno analizzato i dati di outcome di 563 pazienti italiani, valutando se l'aggiunta di durvalumab alla sola chemioterapia avesse un impatto favorevole. Il farmaco immunoterapico, non rimborsato in Italia fino al marzo 2024, è stato fornito gratuitamente dalla company nell'ambito di un programma di early access nominale. Lo studio ha previsto sia analisi univariate che multivariate con un propensity score matching, oltre ad una analisi esploratoria sul valore del rapporto neutrofili/linfociti (NLR) come fattore prognostico positivo nella coorte di pazienti trattata con durvalumab.
Tra i pazienti inclusi nell'analisi 213 controlli hanno ricevuto la combinazione di cisplatino e gemcitabina, mentre 350 soggetti hanno ricevuto la stessa combinazione assieme a durvalumab.
All'analisi univariata, l'utilizzo di durvalumab si associava a un vantaggio statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia in sopravvivenza overall (median OS 14.8 mesi versus 11.2 mesi, HR 0.63, 95%CI 0.50-0.80, p = 0.0002] che in sopravvivenza libera da progressione (median PFS 8.3 nmesi vs 6.0 mesi, HR 0.57, 95%CI 0.47–0.70, p < 0.0001).
L'analisi mutivariata ha confermato i dati dell'univariata, suggerendo anche un beneficio maggiore nei pazienti con età superiore ai 70 anni (35% circa della popolazione inclusa) e in quelli con malattia localmente avanzata non operabile.
Nell'analisi esploratoria, anche un NLR ≤ 3, ECOG PS 0 e l'0'avere malattia localmente avanzata erano fattori prognostici positivi per il trattamento con combinazione tra chemioterapia e durvalumab.
Lo studio - in linea con una simile esperienza tedesca con molti meno pazienti (Olkus A, et al. Target Oncol 2024) - dimostra che anche nella pratica clinica la combinazione tra chemioterapia e immunoterapia produce in pazienti con colangiocarcinoma avanzato risultati favorevoli in termini di outcome e una buona tolleranza al trattamento e conferma la nuova combinazione come standard di riferimento di prima linea.
Interessante il dato sui pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato non resecabile: la combinazione di chemioterapia e durvalumab offre un tasso di rispsosta di quasi il 30% e nuove combinazioni sono sotto esame per studiare la possibilità di un trattamento neoadiuvante che permetta la conversione a chirurgia.