Lo studio KEYNOTE-522 ha valutato il ruolo della terapia neoadiuvante/adiuvante con pembrolizumab in aggiunta alla sola chemioterapia neoadiuvante nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in stadio precoce. L’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia ha migliorato significativamente il tasso di risposta patologica completa (pCR) e l’event free survival (EFS). Adesso, un’analisi esplora l'effetto del pembrolizumab sui risultati in base alle diverse categorie di carico tumorale residuo (residual cancer burden, RCB).
Pusztai L, et al. Event-free survival by residual cancer burden with pembrolizumab in early-stage TNBC: exploratory analysis from KEYNOTE-522. Ann Oncol 2024 (in press), doi: https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2024.02.002.
Nello studio KEYNOTE-522, il pembrolizumab non solo ha aumentato i tassi di pCR, ma ha anche migliorato l'EFS tra molte pazienti che non hanno ottenuto una pCR.
Studi precedenti hanno dimostrato il valore prognostico del residual cancer burden (RCB) nel quantificare l'estensione della malattia residua dopo chemioterapia neoadiuvante.
In questa analisi esplorativa pre-pianificata, per ciascun gruppo di trattamento (pembrolizumab vs placebo), è stata valutata sia la distribuzione di RCB che l’EFS all'interno delle categorie di RCB.
Studio KEYNOTE-522: in totale, 1174 pazienti con TNBC in stadio T1c/N1-2 o T2-4/N0-2 sono state assegnate con un rapporto di randomizzazione 2:1 a ricevere pembrolizumab 200 mg o placebo ogni 3 settimane con 4 cicli di paclitaxel + carboplatino, seguiti da 4 cicli di doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamide. Dopo l'intervento chirurgico, le pazienti hanno ricevuto pembrolizumab o placebo per 9 cicli o fino a recidiva o tossicità inaccettabile.
Endpoint primari: pCR ed EFS.
Il RCB era un endpoint esplorativo pre-specificato. L'associazione tra EFS e RCB è stata valutata utilizzando un modello di regressione di Cox. La risposta patologica è stata valutata da un patologo locale che era in cieco rispetto all'assegnazione del gruppo di trattamento.
Analisi statistica: Non è stato assegnato alcun alfa a queste analisi esplorative e i risultati riportati sono solo descrittivi; invece della significatività statistica, vengono riportati solo gli intervalli di confidenza al 95% (CI). L'EFS all'interno delle categorie RCB è stato valutato nella popolazione intention-to-treat, che includeva tutti i pazienti randomizzati. Per l'EFS, i rapporti di rischio (HR) e i relativi CI al 95% sono stati stimati sulla base di un modello di regressione di Cox con il trattamento come covariata.
Il pembrolizumab ha spostato le pazienti in categorie di RCB più basse rispetto al placebo. Nel gruppo pembrolizumab c'è stata una maggiore proporzione di pazienti con RCB-0 (pCR), e una minore proporzione di pazienti con RCB-1, RCB-2 e RCB-3.
Nella categoria RCB-0, 26 su 497 pazienti (5.2%) nel gruppo del pembrolizumab e 16 su 219 pazienti (7.3%) nel gruppo del placebo hanno avuto un evento di EFS (HR, 0.70 [IC al 95%, 0.38−1.31]), e i tassi di EFS a 36 mesi erano del 94.7% nel gruppo del pembrolizumab rispetto al 92.6% nel gruppo del placebo.
Nella categoria RCB-1, 12 su 69 pazienti (17.4%) nel gruppo del pembrolizumab e 9 su 45 pazienti (20%) nel gruppo del placebo hanno avuto un evento di EFS (HR, 0.92 [IC al 95%, 0.93−2.20]), e i tassi di EFS a 36 mesi erano rispettivamente del 84.4% e dell'83.8%.
Nella categoria RCB-2, 37 su 145 pazienti (25.5%) nel gruppo del pembrolizumab e 35 su 79 pazienti (44.3%) nel gruppo del placebo hanno avuto un evento di EFS (HR, 0.52 [IC al 95%, 0.32−0.82]), e i tassi di EFS a 36 mesi erano rispettivamente del 75.7% e del 55.9%.
Nella categoria RCB-3, 29 su 40 pazienti (72.5%) nel gruppo del pembrolizumab e 18 su 26 pazienti (69.2%) nel gruppo del placebo hanno avuto un evento di EFS (HR, 1.24 [IC al 95%, 0.69−2.23]), e i tassi di EFS a 36 mesi erano rispettivamente del 26,2% nel gruppo del pembrolizumab rispetto al 34.6% nel gruppo del placebo.
Gli eventi EFS più comuni, in entrambi i gruppi di trattamento, sono state le recidive a distanza, occorse in meno pazienti nel gruppo del pembrolizumab in tutte le categorie RCB, compresa la RCB-3. Nei gruppi del pembrolizumab e del placebo, rispettivamente, le recidive a distanza sono state rare tra le pazienti nella categoria RCB-0 (3.2% e 5.5%) e nella categoria RCB-1 (8.7% e 8.9%, rispettivamente); più della metà (55.3%) sono state recidive al sistema nervoso centrale (SNC), con 13/22 (59.1%) nel gruppo del pembrolizumab e 8/16 (50%) nel gruppo del placebo; al contrario, la maggior parte delle prime recidive a distanza tra le pazienti con RCB-2 e RCB-3 sono state non-SNC. L'assenza di un beneficio in EFS con il pembrolizumab tra le pazienti nella categoria RCB-3 è stata determinata da un tasso più elevato di recidiva locale come primo evento di EFS nel gruppo del pembrolizumab (25%) rispetto al gruppo del placebo (7.7%).
L'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia ha comportato meno eventi EFS nelle categorie RCB-0, RCB-1 e RCB-2, con il maggior beneficio in RCB-2. Questi risultati dimostrano che il pembrolizumab non solo ha aumentato i tassi di pCR, ma ha anche migliorato l'EFS tra la maggior parte dei pazienti che non hanno ottenuto una pCR.
Questo passaggio a un carico tumorale residuo inferiore tra coloro con malattia residua potrebbe spiegare il maggiore beneficio di EFS rispetto a quanto ci si potrebbe aspettare basandosi sul miglioramento della pCR da solo nella popolazione complessiva dello studio (63.4% vs 56.2%).
Oltre all'associazione attesa di un peggiore EFS con l'aumento delle categorie RCB in entrambi i gruppi di trattamento, l'aggiunta di pembrolizumab ha anche comportato meno eventi EFS nelle categorie RCB-0, RCB-1 e RCB-2, con il beneficio più pronunciato in RCB-2, che rappresenta anche la maggior parte (55%) delle pazienti con malattia residua.
Il piccolo sottoinsieme di pazienti nella categoria RCB-3 ha avuto una prognosi peggiore in entrambi i gruppi di trattamento, indicando un sottogruppo di tumori altamente resistenti al trattamento e segnalando la necessità di terapie aggiuntive nei pazienti con malattia residua estesa.
L'evento di EFS più comune in entrambi i gruppi di trattamento è stata la recidiva metastatica a distanza. È importante notare che l'aggiunta di pembrolizumab ha portato a una riduzione della recidiva a distanza come primo evento di EFS in tutte le categorie RCB, compresa la RCB-3.
Sebbene le recidive a distanza fossero rare tra le pazienti con RCB-0 e RCB-1, quasi la metà di queste erano eventi del CNS in entrambi i gruppi di trattamento; al contrario, la maggior parte delle prime recidive a distanza tra i pazienti con RCB-2 e RCB-3 erano eventi non-SNC. Questi risultati sono consistenti con il concetto di santuario farmacologico per il SNC e sottolineano l'importanza di strategie aggiuntive per eradicare le micrometastasi cerebrali.
Limiti: Oltre ai limiti intrinseci delle analisi esplorative, va segnalata la modesta numerosità del campione di pazienti in alcuni gruppi, specialmente nella categoria RCB-3. Inoltre, tutte le analisi sono basate su confronti non randomizzati. Infine, anche se i patologi locali erano in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento, la variabilità inter-osservatore potrebbe essere stata fonte di bias.