Martedì, 02 Aprile 2024

Nella corsa a predire l’overall survival, primo posto per la distant relapse-free survival

A cura di Fabio Puglisi

Stabilire precocemente l’efficacia di una terapia adiuvante è un obiettivo a cui si aspira da tempo, cercando di identificare endpoint surrogati che possano anticipare l’effetto su un endpoint vero quale l’Overall Survival (OS). Uno studio italiano mira a valutare se i cambiamenti in specifici Intermediate Clinical Endpoints (ICE) possono essere impiegati come predittori dell'OS nei trial di terapia adiuvante per il carcinoma mammario in stadio precoce. Grande lavoro di Eva Blondeaux e dei gruppi cooperatori GIM e MIG.  

Blondeax E, et al. Intermediate clinical endpoints in early-stage breast cancer: an analysis of individual patient data from the Gruppo Italiano Mammella and Mammella Intergruppo trials eClinicalMedicine 2024; 102501, Published Online (https://doi.org/10. 1016/j.eclinm.2024. 102501)

L'analisi si basa sui dati a livello individuale di pazienti provenienti da 6 trial di fase III di terapia adiuvante condotti dal Gruppo Italiano Mammella (GIM) e Mammella Intergruppo (MIG), tra cui MIG1, MIG5, GIM2, GIM3, GIM4 e GIM6. Gli ICE valutati includono:

  • Disease-Free Survival (DFS): tempo dalla randomizzazione all'evento di recidiva locale, regionale, a distanza, seconda neoplasia primaria (incluso carcinoma mammario contralaterale) o morte per qualsiasi causa.
  • Distant Disease-Free Survival (DDFS): tempo dalla randomizzazione all'evento di recidiva a distanza o morte per carcinoma mammario.
  • Distant Relapse-Free Survival (DRFS): tempo alla recidiva a distanza.
  • Recurrence-Free Survival (RFS): tempo alla recidiva di carcinoma mammario, sia locale che a distanza.
  • Recurrence-Free Interval (RFI): Tempo dalla randomizzazione fino alla prima recidiva di carcinoma mammario, senza considerare le morti non correlate al carcinoma mammario come eventi. 
  • Distant Recurrence-Free Interval (DRFI): Simile all'RFI, ma focalizzato sul tempo fino alla recidiva a distanza, escludendo quindi le recidive locali e le morti non correlate al carcinoma mammario. 
  • Breast Cancer-Free Interval (BCFI): Tempo dalla randomizzazione fino alla prima occorrenza di una recidiva di carcinoma mammario (locale, regionale, o a distanza), un secondo carcinoma mammario primario (incluso il carcinoma mammario controlaterale), o morte attribuita al carcinoma mammario. 
  • Invasive Breast Cancer–Free Survival (IBCFS): Questo endpoint aggiunge una dimensione ulteriore di specificità escludendo dalla sua definizione secondi tumori primari non mammari. Il focus è sul tempo fino alla recidiva di carcinoma mammario invasivo, un secondo carcinoma mammario primario invasivo, o morte legata al carcinoma mammario. 

La correlazione tra gli ICE e l'OS è stata valutata attraverso modelli di copula e regressione lineare ponderata, considerando il τ di Kendall e un R^2 ≥ 0.70 come indicatori di una surrogacy clinicamente significativa.

Dall'analisi di 12.397 pazienti, si osserva che il τ di Kendall tra gli ICE e l'OS varia significativamente, con la DRFS che mostra la correlazione più forte. Questo indica una potenziale utilità degli ICE come marker surrogati dell'OS, soprattutto per gli endpoint che includono la morte da tutte le cause.

I valori di τ di Kendall per gli ICE esaminati sono i seguenti:

  • Disease-Free Survival (DFS): Il τ di Kendall per la DFS è stato di 0,75, indicando una correlazione relativamente forte tra DFS e OS.
  • Distant Disease-Free Survival (DDFS): Per la DDFS, il τ di Kendall è stato di 0,82, mostrando una correlazione ancora più forte con l'OS rispetto al DFS. 
  • Distant Relapse-Free Survival (DRFS): Il τ di Kendall per la DRFS ha raggiunto il valore di 0,84, la correlazione più forte tra tutti gli ICE considerati. Ciò indica che la DRFS è fortemente legato all'OS, facendone un potenziale surrogato molto affidabile per predire l'OS nei trial adiuvanti.
  • Recurrence-Free Survival (RFS): Il valore di τ di Kendall per la RFS è stato di 0,80, suggerendo che anche questo endpoint mostra una buona correlazione con l'OS, sebbene leggermente inferiore alla DRFS.
  • Recurrence-Free Interval (RFI): Con un τ di Kendall di 0,73, l'RFI mostra una correlazione positiva con l'OS, ma con una forza inferiore rispetto ad alcuni degli altri ICE.
  • Distant Recurrence-Free Interval (DRFI): Il τ di Kendall per il DRFI è stato di 0,77, indicando una correlazione positiva con l'OS, suggerendo che anche questo può essere considerato un indicatore utile dell'effetto del trattamento sull'OS.
  • Breast Cancer-Free Interval (BCFI): Per il BCFI, il τ di Kendall è stato di 0,69, il più basso tra gli ICE considerati. Sebbene ci sia una correlazione positiva con l'OS, è meno forte rispetto agli altri endpoint, indicando che potrebbe essere meno affidabile come surrogato di OS.
  • Invasive Breast Cancer–Free Survival (IBCFS): Il τ di Kendall per l'IBCFS è stato di 0,77, posizionandosi in maniera simile al RFI e al DRFI per quanto riguarda la correlazione con l'OS.

Questi risultati indicano che alcuni ICE, come la DRFS, hanno una correlazione più stretta con l'OS e potrebbero servire come surrogati più affidabili di OS nei trial di terapia adiuvante per il carcinoma mammario. Tuttavia, la variazione nei valori di τ di Kendall tra i diversi ICE sottolinea l'importanza di selezionare con attenzione gli endpoint più appropriati in base agli obiettivi specifici dello studio.

Lo studio si inserisce nel contesto della terapia adiuvante per il carcinoma mammario, dove i trial richiedono endpoint che possano predire efficacemente l'OS in tempi brevi, data l'importanza di accelerare l'approvazione di nuovi trattamenti efficaci. 

Gli ICE, particolarmente quelli definiti dai criteri STEEP, offrono questa possibilità, ma la loro efficacia come surrogati di OS varia a seconda dell'endpoint specifico considerato. 

La più forte correlazione osservata per la DRFS riflette l'importanza delle recidive a distanza come predittori di mortalità nel carcinoma mammario. Tuttavia, la surrogacy degli ICE si rivela meno evidente nella popolazione con tumori HR-positivi/HER2-negativi, suggerendo una variabilità della relazione ICE-OS a seconda delle caratteristiche tumorali.