Mercoledì, 17 Luglio 2024

NGS nel 2024: espansione delle raccomandazioni ESMO (ESCAT)

A cura di Fabio Puglisi

Pubblicate dall’ESMO Precision Medicine Working Group le raccomandazioni aggiornate per l'uso dell’NGS (next-generation sequencing) nel 2024. Il documento sottolinea l'importanza dell’NGS nell'oncologia di precisione, evidenziando come questa tecnologia possa guidare le decisioni terapeutiche basate su specifiche alterazioni genomiche. L'articolo esamina l'applicazione dell’NGS in vari tipi di tumori in stadio avanzati, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma prostatico, il carcinoma colorettale, il colangiocarcinoma e il carcinoma ovarico. Inoltre, le raccomandazioni si espandono per includere i carcinomi mammari avanzati e tumori rari come i tumori stromali gastrointestinali, i sarcomi, il carcinoma tiroideo e i tumori di origine primaria sconosciuta.

Mosele MF, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2024;35(7):588-606. 

Il gruppo di lavoro dell'ESMO ha discusso l'impatto clinico dell’NGS nel guidare le decisioni terapeutiche utilizzando la scala ESMO per l'azionabilità clinica delle alterazioni molecolari (ESCAT), considerando il rapporto costo-efficacia e l'accessibilità. Le raccomandazioni si basano su una revisione completa delle prove cliniche e degli studi di costo-efficacia relativi all'uso dell’NGS in diversi tipi di tumore. Le raccomandazioni si concentrano principalmente sulle alterazioni genomiche classificate come livello I nella scala ESCAT, che sono determinanti chiave per l'uso dell’NGS nella pratica clinica. Le alterazioni di livello II sono segnalate per facilitare l'inclusione dei pazienti in trial clinici e promuovere lo sviluppo di nuovi farmaci. 

La scala ESCAT è organizzata in livelli (tier) che classificano le alterazioni molecolari in base alla loro rilevanza clinica:

  • Livello I: Alterazioni molecolari che hanno dimostrato di essere clinicamente utili e hanno approvazione per l'uso nella pratica clinica. Si suddivide ulteriormente in:
    • IA: Prove di alta qualità da studi clinici randomizzati che dimostrano benefici clinici significativi.
    • IB: Prove di efficacia da studi di coorte o altri studi non randomizzati.
    • IC: Alterazioni tumorali-agnostiche con evidenza di beneficio clinico da studi basket.
  • Livello II: Alterazioni molecolari che hanno dimostrato un potenziale beneficio clinico ma non sono ancora standard nella pratica clinica.
    • IIA: Alterazioni con prove iniziali di efficacia in studi clinici.
    • IIB: Alterazioni con evidenza di beneficio da studi preclinici o serie di casi clinici limitati.
  • Livello III/IV: Alterazioni molecolari sperimentali o con benefici clinici non ancora ben definiti.
    • III: Prove limitate di efficacia clinica, principalmente in fase di ricerca.
    • IV: Prove principalmente precliniche senza evidenza clinica sufficiente.

Le raccomandazioni aggiornate includono l'uso dell’NGS nei seguenti tipi di carcinoma: polmonare non a piccole cellule, prostatico, colorettale, colangiocarcinoma e ovarico. I risultati mostrano un'espansione delle raccomandazioni per includere il carcinoma mammario avanzato e tumori rari come i tumori stromali gastrointestinali, i sarcomi, il carcinoma tiroideo e i tumori di origine primaria sconosciuta.

 

Di seguito, alcuni fra i principali aggiornamenti per ciascun tipo di tumore:

  • Carcinoma Mammario Avanzato:
    • Le mutazioni di ESR1 sono state aggiornate a livello IA sulla base dei risultati dello studio EMERALD. Questo studio di fase III ha dimostrato che elacestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD), ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali/HER2-negativo (HR 0.70; IC 95% 0.55-0.88; p=0.02), con un beneficio maggiore nei pazienti con mutazioni ESR1 (HR 0.55; IC 95% 0.39-0.77; p=0.0005).
    • I recenti dati hanno mostrato un'elevata performance dell’NGS nel rilevare le mutazioni germinali di BRCA1/2. Tuttavia, circa il 7% di queste alterazioni non sono state identificate, suggerendo che pazienti con alta probabilità di mutazioni germinali BRCA1/2 e un test NGS tumorale negativo dovrebbero sottoporsi a test genetici specifici.
    • La combinazione di capivasertib e fulvestrant ha migliorato la PFS mediana nei pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali/HER2-negativo (HR 0.60; IC 95% 0.51-0.71; p<0.001), con un beneficio maggiore in pazienti con alterazioni del pathway AKT (HR 0.50; IC 95% 0.38-0.65; p<0.001).
    • Gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARPi) hanno mostrato attività antitumorale in pazienti con carcinoma mammario avanzato e mutazioni somatiche di BRCA1/2 o varianti patogene/probabilmente patogene germinali di PALB2, portando alla loro riclassificazione come livello IIB.
  • Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule:
    • Le mutazioni di EGFR exon 20, precedentemente classificate come livello IIB, sono state riclassificate come livello IA grazie ai risultati dello studio di fase III PAPILLON. In questo studio, amivantamab più chemioterapia ha mostrato una PFS più lunga rispetto alla sola chemioterapia (HR 0.40; IC 95% 0.30-0.53; p < 0.001).
  • Carcinoma Prostatico:
    • Gli studi di fase III hanno dimostrato che il trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico avanzato e alterazioni di BRCA1/2 con PARPi, da soli o in combinazione con inibitori del segnale del recettore degli androgeni, ha prolungato la sopravvivenza globale (OS), mantenendo la classificazione IA per queste alterazioni.
  • Carcinoma Colorettale:
    • Le mutazioni KRASG12C nel carcinoma colorettale avanzato sono state integrate nella classificazione di livello IA sulla base dei risultati dello studio di fase III CodeBreak 300, che ha mostrato un miglioramento della PFS con sotorasib più anticorpo monoclonale anti-EGFR (HR 0.49; IC 95% 0.30-0.80; p=0.006).

Tumori Rari:

  • Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST):
    • Le mutazioni nei geni KIT e PDGFRA, presenti in circa l'85% e il 10-15% dei GIST rispettivamente, sono state classificate come livello IA. Gli inibitori di KIT/PDGFRA come imatinib, sunitinib, regorafenib e ripretinib sono standard di trattamento in diverse linee terapeutiche.
    • La mutazione D842V nel gene PDGFRA, presente nel 5% dei GIST, è resistente a tutti gli inibitori di KIT noti ma risponde all'avapritinib, che ha ottenuto l'approvazione dalla FDA per questo uso specifico.
  • Sarcomi dei Tessuti Molli:
    • Le fusioni geniche ALK nelle infiammazioni mioblastiche tumorali (IMT) sono classificate come livello IB, con crizotinib che ha mostrato un ORR del 66.7% e un miglioramento significativo nella PFS.
    • Le fusioni COL1A1-PDGFB nei dermatofibrosarcomi protuberanti (DFSP) e le mutazioni INI1/SMARCB1 nei sarcomi epiteliodei sono anch'esse classificate come livello IB, con imatinib e tazemetostat che mostrano efficacia in questi sottogruppi.
  • Carcinoma Tiroideo:
    • Le mutazioni del gene RET nel carcinoma midollare della tiroide, presenti nel 60% dei casi, sono classificate come livello IA, con inibitori RET come selpercatinib che migliorano significativamente la PFS (HR 0.28; IC 95% 0.16-0.48; p < 0.001).
    • Le fusioni del gene RET nei tumori tiroidei RET-positivi hanno mostrato un ORR dell'86% e una PFS mediana di 19.4 mesi, portando alla classificazione come livello IB.
    • Le mutazioni BRAFV600E, presenti nel 10-50% dei carcinomi tiroidei, sono classificate come livello IB nel carcinoma anaplastico tiroideo e livello IIB nei carcinomi papillari.
  • Carcinoma di Origine Primaria Sconosciuta (CUP):
    • Le alterazioni genomiche tumorali-agnostiche come fusioni NTRK, MSI-alto, e alto carico mutazionale tumorale (TMB-H) sono fortemente raccomandate per il trattamento nei CUP. Lo studio CUPISCO ha mostrato un miglioramento significativo della PFS con terapie guidate da NGS rispetto alla chemioterapia (HR 0.72; IC 95% 0.56-0.92; p=0.0079).

Le raccomandazioni dell'ESMO per l'uso dell’NGS nei tumori avanzati del 2024 rappresentano un importante riferimento nella medicina di precisione. L'implementazione dell’NGS nella pratica clinica offre la possibilità di personalizzare le terapie oncologiche in base alle specifiche alterazioni genomiche, migliorando così l’outcome dei pazienti. Tuttavia, l'accessibilità e i costi dell’NGS rimangono sfidanti, specialmente in contesti con risorse limitate. I frequenti aggiornamenti delle classificazioni ESCAT richiedono una continua formazione e adattamento da parte dei clinici. Complessivamente, queste raccomandazioni sottolineano l'importanza di integrare l’NGS nella gestione clinica dei tumori avanzati per ottimizzare le strategie terapeutiche e promuovere lo sviluppo di nuove opzioni di trattamento. Le attuali raccomandazioni, basate su studi clinici solidi che considerano il rapporto costo-efficacia e l'accessibilità (scala ESCAT), coprono una vasta gamma di carcinomi, inclusi quelli rari.