Il trial KEYNOTE 585 testa l'effetto di pembrolizumab in combinazione alla chemioterapia per pazienti con adenocarcinoma esofageo e giunzionale con indicazione a trattamento neoadiuvante. Dove ha fallito la strategia antiangiogenica, avrà successo l'immunoterapia?
Shitara K, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastrooesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2023, epub Dec 19.
La sopravvivenza a 5 anni di pazienti radicalmente operati di adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofageo rimane insoddisfacente anche quando sia applicata la strategia perioperatorio con lo schema FLOT.
Nonostante due trial clinici randomizzati abbiamo dimostrato il vantaggio dell'immunterapia in setting di malattia avanzata, il vantaggio dell'anticipare la terapia con PD-1 o PD-L1 inibitore nella malattia localizzata è attualmente incerto.
Con queste premesse è stato disegnato lo studio randomizzato internazionale KEYNOTE-585, nel quale oltre 800 pazienti con malattia localizzata e buon ECOG PS sono stati randomizzati in 140 centri oncologici a ricevere chemioterapia perioperatoria con schema cisplatinum-based ovvero FLOT +/- pembrolizumab 200 mg q21 flat dose; il trattamento con l'immunoterapia era proseguito anche in setting adiuvante. I pazienti erano stratificati per provenienza geografica, stadiazione tumorale e tipo di chemioterapia ricevuta. Endpoint del trial erano la risposta completa radiologica (con revisione centralizzataI, la event-free survival (con revisone dell'investigatore) la overall survival nella popolazione intention-to-treat e infine la safety, determinata nei pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di trattamento.
Analisi di sottogruppo prepianificate per valutare l'effetto del trattamento sperimentale sulla EFS sono state previste per la coorte principale (terapia con cisplatino) per quella trattata con FLOT, per la regione geografica [Asia vs non-Asia], per il tumour staging [II vs III vs IVa], per la primary tumor location [stomaco vs giunzione], PD-L1 status [CPS ≥1 vs CPS <1], età [<65 years vs ≥65 years], genere [male vs female], backbone terapia [fluorouracil vs cisplatin plus capecitabine or FLOT], ECOG PS [0 vs 1], istologia [diffuse
vs intestinal], status MSI [high vs non-high] e come analisi post-hoc la soglia per la positività di CPS [CPS ≥10 vs CPS <10]).
Nell'arco di 4 anni (fine 2017 - inizio 2021) sono stati screenati oltre 1.250 pazienti e randomizzati circa 1.000 ai due bracci di trattamento (poco più di 800 alla coorte con chemioterapia cisplatino-fluoropirimidina +/- pembrolizumab - definita main cohort; 200 circa nella coorte con FLOT +/- pembrolizumab).
Nella main cohort, dopo un follow-up mediano di 47 mesi, l'aggiunta di pembrolizumab ha aumentato il tasso di pathological complete response [12·9%; 95% CI 9·8–16·6 vs 2·0%; 0·9–3·9; 95%CI 7·5 to 14·8; p<0·00001). Anche il median EFS era incrementato nel braccio sperimentale (44.4 mesi con 95% CI 33∙0-NR vs 25.3 mesi, 95%CI 20.6-33∙9; HR 0.81, 95%CI 0·67-0·99; p=0·0198), sebbene il risultato non abbia raggiunto la soglia prespecificata di superiorità statistica (p=0·0178) e non si sia poi tradotta in un vantaggio in sopravvivenza overall (mOS 60.7 mesi vs 58.0 mesi; HR 0.90, 95%CI 0·73-1·12; p=0·174).
Non ci sono state eventi avversi inattesi nei due braccio di trattamento, con un numero di moti tossiche simili (4 decessi, 1% nel braccio di pazienti esposti al pembrolizumab e 2 decessi, 0.6% nel braccio standard).
Il primo trial pubblicato in extenso riguardo il beneficio dell'immunoterapia combinata alla chemioterapia in setting di malattia localizzata e potenzialmente guaribile non soddisfa del tutto: il setting perioperatorio rimane difficile sia per la strategia antiangiogenica che anti-HER2 che immunoterapica.
Pur dimostranto un incremento del 10% circa nel tasso di pCR (anche per un risultato inaspettatatamente basso nel braccio standrad) e un vantaggio numerico nella event-free survival mediana, infatti, questo beneficio non si traduce direttamente in un prolungamento della OS al follow-up momentaneamente considerato.
Lo studio prevedeva una coorte limitata di pazienti trattati con FLOT (circa il 20%) e dovrà essere contestualizzato assieme ai risultati di altri trial presentati solo come abstract (es. trial MATTERHORN che compara in questo setting FLOT a FLOT+durvalumab o l'ATTRACTION-5 che introduce in terapia perioperatoria il nivolumab).
Cari lettori, questo è l'ultimo tweet del 2023 e il team editoriale di Oncotwitting approfitta per farvi un grande augurio per un buon Natale e un meraviglioso inizio di anno nuovo!!
Fabio, Max e Pino vi aspettano numerosi nei primi giorni del 2024 per i prossimi aggiornamenti scientifici e molte altre novità.