Mercoledì, 10 Luglio 2024

T-DXd nel trattamento delle metastasi cerebrali attive da carcinoma mammario HER2-positivo 

A cura di Fabio Puglisi

Il lavoro riporta i risultati finali dello studio di fase II TUXEDO-1, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza del trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo con metastasi cerebrali attive, sia di nuova diagnosi che in progressione, senza necessità di terapia locale immediata. 

Bartsch R, et al. Final outcome analysis from the phase II TUXEDO-1 trial of trastuzumab-deruxtecan in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases. Neuro Oncol 2024 (Epub ahead of print).

Le metastasi cerebrali aumentano la morbilità e la mortalità nei pazienti oncologici, e il carcinoma mammario è oggi la seconda causa più comune di BM tra le neoplasie solide. Nel corso degli ultimi due decenni, l'incidenza delle BM è aumentata, principalmente a causa del prolungamento della sopravvivenza globale nei pazienti con malattia HER2-positiva metastatica. Le terapie locali come la radioterapia panencefalica (WBRT) e la radiochirurgia stereotassica (SRS) sono state a lungo considerate il gold standard per il trattamento delle BM, ma offrono un controllo limitato della malattia extracranica, oltre a causare effetti collaterali fra cui i disturbi cognitivi (specie per la WBRT). Recentemente, vi è stato un crescente interesse per le opzioni di trattamento sistemico. Lo studio TUXEDO-1 ha incluso pazienti con BM attive da carcinoma mammario HER2-positivo e ha valutato l'efficacia di T-DXd. L'endpoint primario era il tasso di risposta intracranica (RR), mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza, la qualità della vita (QoL) e la funzione neurocognitiva. La PFS e la OS sono state stimate con il metodo Kaplan-Meier e analizzate nella popolazione per-protocol. L'analisi statistica è stata condotta utilizzando il modello di regressione di Cox per analisi esplorative basate su vari fattori prognostici.

Lo studio TUXEDO-1 ha arruolato un totale di 15 pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo e metastasi cerebrali attive. Di seguito i dettagli principali della popolazione studiata.

  • Numero di pazienti: 15 (14 femmine, 1 maschio)
  • Età mediana: 69 anni (intervallo: 30-76 anni)
  • Performance status ECOG:
    • 60% ECOG 0
    • 40% ECOG 1
  • Stato dei recettori ormonali:
    • 80% malattia HER2-positiva HR-positiva
  • Stato delle metastasi cerebrali:
    • 60% dmetastasi cerebrali in progressione dopo terapia locale precedente
    • 13.3% dei pazienti aveva solo malattia cerebrale
  • Trattamenti precedenti:
    • Tutti i pazienti avevano ricevuto precedentemente trastuzumab e pertuzumab
    • 60% dei pazienti aveva ricevuto T-DM1 prima dell'inclusione nello studio
  • Sintomi neurologici al basale:
    • 40% dei pazienti presentava sintomi neurologici al momento dell'inclusione in studio
  • Durata del trattamento con T-DXd:
    • Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di T-DXd, con una media di 15.9 cicli per paziente (range 4-42 cicli).

Misure di outcome

Lo studio TUXEDO-1 ha mostrato un controllo significativo della malattia sia intracranica che extracranica nei pazienti trattati con trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

  • Con un follow-up mediano di 26.5 mesi, la PFS mediana è stata di 21 mesi (IC 95% 13.3-n.r.). 

Sopravvivenza globale (OS)

  • La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta (IC 95% 22.2-n.r.), con molti pazienti ancora in vita al momento dell'analisi finale. 

Tasso di risposta intracranica

  • Il tasso di risposta intracranica è stato elevato, con il 73.3% dei pazienti che hanno mostrato una riduzione significativa delle metastasi cerebrali. 

Eventi avversi e sicurezza

  • Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza con il prolungamento del follow-up. L'evento avverso di grado 3 più comune è stato la fatica, riscontrata nel 20% dei pazienti.
  • Sono stati osservati singoli casi di malattia polmonare interstiziale di grado 2 e una riduzione sintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra di grado 3. Tuttavia, la maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado lieve o moderato.
  • La qualità della vita è stata mantenuta durante il periodo di trattamento, come misurato dai questionari EORTC QLQ-C30, BN20 e BR45. 

Analisi dei biomarcatori

  • I livelli di s100 nel siero sono aumentati significativamente alla progressione della malattia (p=0.02), suggerendo che questo biomarcatore potrebbe essere utile per monitorare la progressione delle metastasi cerebrali.

I risultati dello studio TUXEDO-1 indicano che il trastuzumab-deruxtecan è una opzione terapeutica efficace per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo con metastasi cerebrali attive, fornendo un controllo prolungato della malattia e mantenendo una qualità della vita accettabile con un profilo di sicurezza gestibile.

  • Tra i punti di forza dello studio, l’elevato tasso di risposta intracranica con T-DXd associato a un prolungato controllo della malattia intra- ed extracranica. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e la qualità della vita è stata mantenuta durante il trattamento. 
  • Tra i punti di debolezza, il disegno dello studio a singolo braccio e monocentrico, nonché le ridotte dimensioni del campione. Vi è quindi la necessità di ulteriori studi per confermare i risultati in una popolazione più ampia e diversificata.