Il possibile utilizzo di due immunoterapici simultaneamente (su target diversi) ha dato risultati promettenti nel melanoma, nella patologia renale e in alcuni carcinomi colorettali. Il trial RELATIVITY-060 testa nivolumab combinato a relatlimab e chemioterapia in pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato: tutto è relativo?
Hegewisch-Becker S, Mendez G, Chao J, Nemecek R, Feeney K, Van Cutsem E, Al-Batran SE, Mansoor W, Maisey N, Pazo Cid R, Burge M, Perez-Callejo D, Hipkin RW, Mukherjee S, Lei M, Tang H, Suryawanshi S, Kelly RJ, Tebbutt NC. First-Line Nivolumab and Relatlimab Plus Chemotherapy for Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The Phase II RELATIVITY-060 Study. J Clin Oncol 2024 May 9, epub ahead of print.
Una volta definito il vantaggio in risposta, PFS e OS per la combinazione di chemioterapia e immunoterapia nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea in fase avanzata - stabilito come nuovo standard in prima linea in pazienti selezionati per espressione del target - ci si interroga sul poter migliorare ancora i risultati clinici utilizzando una doppia immunoterapia.
La sinergia di azione tra nivolumab (PD-1 inibitore) e relatlimab (lymphocyte-activation gene 3, LAG-3 inibitore) oltre ad essere dimostrata nel melanoma avanzato è stata anche studiata nella patologia gastroesofagea, dimostrando attività, safety ed aprendo possibili nuovi orizzonti terapeutici (Kelly RJ, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses. Nat Med 2024).
Lo studio RELATIVITY-360 è stato disegnato come un fase II randomizzato 1:1 dove i pazienti con malattia HER2 negativa potevano ricevere chemioterapia e nivolumab (360 mg q21) ovvero lo stesso trattamento con relatlimab somministrato alla dose di 120 mg ev. Endpoint primario del trial era la overall response rate definita da una revisione centralizzata indipendente in cieco con criteri RECIST 1.1 nella popolazione il cui tumore aveva una espressione di LAG-3 superiore ad 1% determinata in immunoistochimica.
Dei 460 pazienti screenati per la partecipazione al trial, 274 sono stati randomizzati al braccio standard (n 136) o a quello con chemioterapia e doppia immunoterapia (n 138), senza sostanziali differenze tra i due gruppi di pazienti.
In particolare segnaliamo che il 70% circa dei pazienti avevano una neoplasia con espressione di LAG-3 > 1% e il 55% dei pazienti tumori con espressione di PD-L1 > 5.
Nei pazienti con espressione di LAG-3 > 1%, oggetto delle analisi per il primary endpoint, il tasso di risposta ha favorito il trattamento standard (61% vs 48%) e in modo concorde anche i dati di outcome ernano migliori per i pazienti che ricevevano chemioterapia con solo nivolumab: rispettivamente, la median progression-free survival è stata di 7 mesi (95% CI 5.8-8.4) vs 8.3 mesi (95%CI 6.9 to 12.1) con HR 1.41 (95% CI, 0.97-2.05) e la median overall survival è stata di 13.5 mesi (95%CI 11.9-19.1) vs 16.0 mesi (95%CI 10.9 - NS) con HR, 1.04 (95% CI 0.70-1.54).
Lo studio RELATIVITY-060 è risultato negativo nell'endpoint primario con dati di outcome clinico complessivamente più favorevoli per i pazienti che ricevevano solamente chemioterapia e nivolumab; sono in corso approfondimenti molecolari (su un limitato numero di pazienti) per formulare ipotesi riguardo gruppi di pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento con immunoterapia di combinazione.
Sebbene sostenuta da un buon razionale e da dati di sinergia negli studi preclinici e negli early clinical trial, quindi, per il momento la combinazione di chemioterapia e due immunoterapici non sembra produrre risultati nella patologia gastroesofagea avanzata, mentre pare decisamente più promettente la possibilità di combinare immunoterapia e terapie target.