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Patologia gastrointestinale
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Cabozantinib nell'epatocarcinoma: da celestiale a cosmico?
Approvato come agente singolo nell'HCC pretrattato (trial CELESTIAL), cabozantinib in associazione ad atezolizumab è ora testato upfront in fase 3 vs sorafenib (trial COSMIC-312). Nel giorno dell'indipendenza, il panorama della prima linea di terapia - definito dall'IMbrave 150 - si estende dalle più alte vette dell'HIMALAYA allo spazio siderale.
Kelley RK, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022, epub ahead of print Jul 4th.
Non vi sono dubbi che la terapia sistemica di prima linea del paziente con HCC sia cambiata radicalmente. Dopo un decennio di tirannia del sorafenib, l'avvento delle combinazioni con immunoterapia ha rivoluzionato il panorama, sebbene il valore predittivo/prognostico del marcatore PD-L1 rimanga dubbio. In effetti lo studio IMbrave 150 (Finn RS, et al. N Engl J Med 2020) ha cambiato completamente le carte in tavola, dimostrando un significativo vantaggio in OS (HR 0.58) per la combinazione di atezolizumab e bevacizumab versus lo standard of care. Negli anni successivi (solo due), altri studi randomizzati hanno confermato il risultato.
Dello studio COSMIC-312, al quale abbiamo accennato in un precedente tweet del dicembre 2021 (https://www.oncotwitting.it/patologia-gastrointestinale/immunoterapia-con-solo-nivolumab-nel-paziente-con-hcc-avanzato-quali-saranno-i-candidati#top_tab_acc3), sono da poco stati pubblicati i dati in forma estesa.
Il trial in questione è un fase 3 randomizzato 2:1:1 nel quale pazienti con HCC avanzato e non suscettibile di terapia locoregionale o chirurgia sono stati trattati upfront con sorafenib per os lo standard (dell'epoca) ovvero la combinazione del TKI cabozantinib e atezolizumab ovvero il solo cabozantinib. I pazienti erano eleggibili se con ECOG PS 0-1, BCLC B/C, adeguata funzione d'organo con calsse di Child-Pugh A. Endpoint primario del trial era duale: PFS nella popolazione ITT (nei primi 372 pazienti randomizzati) e OS nella popolazione ITT.
In poco meno di 18 mesi sono stati arruolati nel trial 837 pazienti (432 al barccio di combinazione, 217 al trattamento standard, 188 alla terapia con solo cabozantinib) ed i dati sono stati pubblicati dopo un follow-ip mediano di circa 15 mesi.
La PFS mediana è stata di 6.8 mesi nel braccio di combinazione sperimentale vs 4.2 mesi in quello di sorafenib (HR 0.63, 99%CI 0.44-0.91, p=0.0012). Non vi erano tuttavia differenze in termini di sopravivenza overall mediana alla analisi ad interim (15.4 mesi vs 15.5 mesi, HR 0.90, 96%CI 0.69-1.18, p=ns), dato che confermava il report iniziale dello studio.
Sebbene non fossero riporatte tossicità inattese, si segnala un eccesso di morti tossiche nel braccio di combinazione (6 pazienti) vs gli altri due bracci (1 paziente per sorafenbib, 1 paziente per cabozantinib).
La pubblicazione del trial COSMIC-312 conferma l'efficacia dell'immunoterapia nel trattamento del paziente con HCC.
Non solo in prima linea - come già dimostrato dall'IMbrave 150 - ma anche in linea successiva, considerato che una quota maggiore di pazienti randomizzati a solo sorafenib la ricevevano in seconda/terza battuta, raggiungendo comunque una OS mediana superiore ai 15 mesi.
Oggetto di riflessone e discussione è quale sia il miglior endpoint proponibile nei nuovi studi, nei quali molti pazienti ricevono al fallimento della prima linea altri farmaci non cross-resistenti in una ipotetica una sequenza terapeutica. Sebbene la PFS non sia stata validata come un forte endpoint surrogato in questa patologia, molteplici evidenze suggeriscono possa essere ora considerato.
Inoltre, si è appena aperto il confronto su quale combinazione sia da preferire nel paziente che sviluppa HCC da una eziologia virale (B vs C) ovvero non virale (40% circa dei pazienti del trial COSMIC, NASH in testa), noti anche i dati del trial HIMALAYA (Abou Alfa GK et al. N Engl J Med Evidence 2022) che ha confrontato la combinazione di tremelimumab e durvalumab vs sorafenib in una simile popoalzione. Il beneficio in PFS nel trial COSMIC-312 non era infatti evidente nella coorte con infezione HCV, suggerendo che la futura scelta terapeutica terrà necessariamente conto anche del tipo di infezione virale sottostante e dell'opportuno trattamento antivirale.
Un plauso alla prof.ssa Rimassa, indiscussa regina italiana nella patologia oncologica oggetto dello studio.
