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Bisturi e BRAF
Oltre 3.000 pazienti screenati, per valutare quale sia il ruolo delle mutazioni di BRAF, KRAS e NRAS nel predire l'outcome dopo la resezione di metastasi epatiche da CRC. Che la mano esperta del chirurgo debba essere guidata anche dalla biologia molecolare? Il triangolo Pisa-Udine-Padova di nuovo al lavoro, con un contributo di Los Angeles.
Schirripa M, et al. BRAF and RAS mutations as prognostic factors in metastatic colorectal cancer patients undergoing liver resection. Br J Cancer 2015; epub ahead of print, 5th May.
Pazienti resecati radicalmente di metastasi epatiche da carcinoma colorettale hanno una probabilità di guargigione del 35% circa e tale probabilità aumenta quando la selezione dei candidati è ottimale.
Nell'ultimo decennio, una forte evidenza clinica ha definito la mutazione di BRAF un potente fattore prognostico negativo nella malattia colorettale avanzata. Negli stessi anni, mentre il ruolo predittivo negativo per inibitori di EGFR è stato definitivamente chiarito, il valore prognostico delle mutazioni dei geni RAS è ancora dibattuto.
Una serie di lavori di recente pubblicazione (Karagkounis et al. Cancer 2013 e Vautehy et al. Ann Surg 2013 tra i più rilevanti) ha identificato le mutazioni di RAS come potenziali fattori sfavorevoli suggerendo uno svantaggio in sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) e sopravvivenza overall (OS) in pazienti mutati. In questi lavori, il numero estremamente basso di pazienti con malattia BRAF mutata non permetteva conclusioni solide.
Il lavoro recentemente pubblicato su Br J Cancer, frutto di una collaborazione multidisciplinare tra Dipartimenti di oncologia e di anatomia patologica di 3 centri norditaliani, mirava a valutare il ruolo predittivo delle mutazioni di KRAS, NRAS e BRAF in pazienti resecati radicalmente da metastasi epatiche. RFS era l'endpint primario dello studio. Le mutazioni sono state analizzate come variabili categoriche.
Da un pool iniziale di 3024 pazienti con malattia colorettale avanzata, ne sono stati selezionati 494 resecati per metastasi epatiche. La popolazione finale analizzata comprendeva 360 pazienti (42 esclusi per chirurgia non radicale, 51 per follow-up inadeguato, 41 per impossibilità ad eseguire analisi di biologia molecolare estesa con pyrosequencing o analisi con sequenom).
Dal punto di vista della biologia molecolare 137 casi erano all wild-type (44%), 160 avevano una mutazione di KRAS o NRAS (52%), 12 erano BRAF mutati su V600E (4%).
La RFS mediana era statisticamente inferiore nei pazienti BRAF mutati rispetto alle altre due categorie (5.7 mesi vs 11 mesi vs 14.4 mesi, log-rank test p=0.043) con un rischio di ricaduta era doppio (HR per BRAF mut vs all WT 2.13, p=0.02). Non vi erano differenze statisticamente significative tra RFS dei RAS mutati vs all wild-type.
In modo concorde, la sopravvivenza overall mediana era differente nelle tre categorie di pazienti: mOS di 22.6 mesi se BRAF mutati, 42 mesi se RAS mutati, 63.3 mesi se all WT. Nello specifico, il rischio di morte era triplo se il paziente era resecato per una malattia BRAF mutata (HR 3.1, 95%CI 2.1-22.2, p=0.002 vs all WT) e del 50% superiore se il paziente era resecato per una malattia con mutazione di RAS (HR 1.47, 95%CI 1.05-2.07, p=0.025). Quest’ultima differenza, tuttavia, scompariva nell’analisi multivariata corretta per altri fattori prognostici.
I pazienti BRAF mutati hanno un’alta chance di ricaduta precoce dopo resezione radicale di metastasi al fegato e la loro sopravvivenza mediana è comunque limitata. Pur con i limiti intrinseci di un’analisi retrospettiva, il lavoro suggerisce questo dato debba essere valutato e discusso nella proposta terapeutica al candidato a chirurgia epatica di salvataggio.
