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Tumore del colon: i principi della precisione
La prima solida prova che selezionare molecolarmente pazienti per un trattamento target è possibile. Un team di oncologi di razza che ha costruito l'evidenza del blocco della patologia colorettale HER2 positiva, dal laboratorio fino alla clinica. Sulla parola principi, l'accento mettetelo pure dove volete.
Sartore-Bianchi A, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016 epub Apr 20
Il contesto è quello del tumore del colon avanzato, dove la strategia di trattamento si diversifica e l'era della precision medicine giunge a un altro importante traguardo. Se fino ad ora abbiamo avuto fattori predittivi negativi (le mutazioni di RAS e di BRAF predicono resistenza ad alcuni trattamenti), gli autori dimostrano come sia possibile avere anche una selezione molecolare in positivo.
La storia della target therapy per la patologia colorettale HER2 positiva nasce dal laboratorio, quando si dimostra che l'amplificazione di HER2 costituisce uno dei meccanismi di resistenza agli inibitori di EGFR (Bertotti et al, Cancer Discov 2011). Sebbene poco frequente nella popolazione overall (circa il 2-3% dei tumori del colon sono HER2 positivi), la probabilità di amplificazione di HER2 cresce con la maggior selezione genica, arrivando a superare il 30% negli xenopazienti quadrupli negativi. Negli esperimenti di preclinica, inoltre, è stata dimostrata la sinergia di trastuzumab e lapatinib negli xenopazienti con malattia HER2 positiva.
Da questo background muove lo studio HERACLES, un fase 2 a singolo braccio in cui 27 pazienti pesantemente pretrattati e resistenti a EGFR-inibitore (resistenza primaria) ricevono la combinazione con doppio blocco di HER2: trastuzumab ev + lapatinib per os. I criteri della definizione di HER2 positività sono stati presentati in una precedente pubblicazione (Valtorta E, et al. Mod Pathol 2015). Endpoint primario dello studio è il response rate.
Lo sforzo per condurre lo studio è stato notevole (914 pazienti screenati, 46 identificati e 27 inclusi nella sperimentazione), ma i risultati riportati dopo un follow-up mediano di quasi 2 anni sono di importante valore scientifico e clinico:
- tasso di risposta: 30% (7 risposte parziali e 1 risposta completa), davvero impressionante se confrontato ai dati riportati in letteratura per pazienti pretrattati.
- durata mediana della risposta: 38 settimane
- controllo di malattia: 59%
un'analisi esploratoria ha suggerito una correlazione tra il gene copy number per HER2 superiore a 9.45 e la PFS (HR 0.67, p=0.0001), tuttavia la solidità statistica di questa osservazione rimane incerta.
Da notare che l'80% dei pazienti arruolati aveva una neoplasia colorettale sinistra e nessun paziente trattato aveva età superiore ai 70 anni.
Lo studio è un proof-of-concept che apre una nuova strada, dimostrando che il trattamento di combinazione con trastuzumab e lapatinib è attivo e ben tollerato in pazienti con malattia colorettale avanzata HER2 positiva.
Sebbene difficile l'esperienza possa proseguire con un trial di fase 3 randomizzato, come proposto dagli autori nel research in context box, resta certamente interessante lo sviluppo del filone di ricerca della medicina di precisione. Rimaniamo in attesa dei dati dell'HERACLES-RESCUE (Siena S, et al. ASCO GI 2016), in cui i pazienti con malattia HER2 positiva progrediti a trastuzumab e lapatinib ricevono TDM-1.
