Venerdì, 02 Ottobre 2015
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6 cicli o meno? Fare di più non sempre vuol dire far meglio!

A cura di Massimo Di Maio

Quanti cicli pianificare per la chemioterapia di prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato? 6 cicli o meno? Una metanalisi per dati individuali ci dice che i pazienti assegnati a 6 cicli hanno un piccolo prolungamento della PFS, ma nessun beneficio in sopravvivenza.

Antonio Rossi, Paolo Chiodini, Jong-Mu Sun, Mary E R O'Brien, Christian von Plessen,Fernando Barata, Keunchil Park, Sanjay Popat,Bengt Bergman,Barbara Parente,Ciro Gallo,Cesare Gridelli,Francesco Perrone,Massimo Di Maio. Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. The Lancet Oncology - 15 September 2014.

Allo scopo di produrre una sintesi dell'evidenza disponibile riguardo la durata ottimale della chemioterapia di prima linea con platino nei pazienti con NSCLC avanzato, gli autori hanno effettuato una revisione sistematica degli studi randomizzati di confronto tra 6 cicli pianificati di chemioterapia contenente platino vs. una durata pianificata inferiore della medesima chemioterapia (3-4 cicli).

Sono stati quindi richiesti agli autori dei singoli studi identificati i dati di tutti i pazienti randomizzati, per poter condurre una metanalisi basata sui dati individuali.

Obiettivo primario della metanalisi era la sopravvivenza globale, mentre endpoints secondari erano la sopravvivenza libera da progressione, la proporzione di pazienti con risposta obiettiva e la tossicità del trattamento.

Dei 5 studi complessivamente identificati, la metanalisi è stata condotta con i dati individuali dei pazienti di 4 studi (il quinto studio, condotto in Francia negli anni '80, non era disponibile). In totale, la metanalisi ha analizzato i dati di 1139 pazienti, 568 assegnati a ricevere 6 cicli e 571 assegnati a ricevere 3 o 4 cicli. In due studi, la chemioterapia conteneva cisplatino, mentre in altri due studi conteneva carboplatino.

Non si è evidenziata alcuna differenza significativa in sopravvivenza globale: la sopravvivenza mediana è risultata pari a 9.5 mesi nei pazienti assegnati a ricevere 6 cicli, vs. 8.7 mesi in quelli assegnati a riceverne 3 o 4 (Hazard Ratio 0.94, intervallo di confidenza al 95% 0.83-1.07; p = 0.33). L'analisi per sottogruppi non ha evidenziato interazione significativa tra l'efficacia dei differenti numeri di cicli e l'istotipo, il genere, il performance status e l'età, né un'interazione significativa con il tipo di platino (cis- o carbo-) o con il numero di cicli programmati nel braccio di durata più corta (3 o 4).
Inoltre, un'analisi esploratoria eseguita dividendo i pazienti in base all'aver ottenuto o meno una risposta obiettiva, non ha evidenziato alcun beneficio di un maggior numero di cicli né nei pazienti rispondenti né nei pazienti non-rispondenti.

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga con il trattamento più lungo: la PFS mediana era infatti pari a 6.1 mesi con 6 cicli vs. 5.3 mesi con 3-4 cicli (Hazard Ratio 0.79, 95%CI 0.68-0.90; p = 0•0007). Non si sono evidenziate differenze significative nella percentuale di risposte obiettive (41.3% con 6 cicli vs. 36.5% con 3-4 cicli, p = 0.16).

Per quanto riguarda la tossicità, i pazienti assegnati a 6 cicli hanno riportato un'incidenza superiore di anemia severa, senza significative differenze nelle altre tossicità.

Negli ultimi anni, il dibattito relativo al numero ottimale di cicli di chemioterapia per i pazienti candidati a ricevere un trattamento di prima linea a base di platino per NSCLC avanzato, è stato alimentato dal disegno e dai risultati degli studi dedicati alla terapia di mantenimento. Tali studi prevedevano infatti di iniziare il mantenimento dopo 4 cicli di chemioterapia con platino, e molti hanno fatto notare che applicare tale strategia significa interrompere il platino prima del previsto almeno in una proporzione di pazienti, nei quali spesso il trattamento viene invece proseguito fino a 6 cicli. I risultati della metanalisi pubblicata su Lancet Oncology sono tranquillizzanti, in quanto documentano, sulla base dell'evidenza disponibile, che pianificare 6 cicli non produce un aumento della sopravvivenza rispetto a un trattamento di durata più limitata.

Nella pratica clinica, il trattamento viene frequentemente interrotto dopo 4 cicli nei pazienti che non abbiano ottenuto una risposta obiettiva, mentre viene spesso proseguito fino a 6 cicli nei casi in cui una risposta obiettiva si è verificata, presumendo che quest'ultima, espressione della sensibilità della malattia al trattamento, possa "selezionare" un sottogruppo di pazienti che si possono potenzialmente beneficiare dal ricevere ulteriori cicli. Tale comportamento è contemplato anche dalle attuali linee guida AIOM che, coerentemente con l'assenza di evidenze solide prima della pubblicazione della metanalisi, recitano: "Non esistono evidenze a favore di un protrarsi della chemioterapia oltre il limite dei quattro-sei cicli. Nella maggior parte dei casi il medico effettua un controllo TC dopo 2-4 cicli di chemioterapia per identificare i casi in progressione, per i quali il trattamento deve essere interrotto, i casi con malattia stabile, per i quali appare ragionevole fermarsi ad un massimo di 4 cicli, e i casi che hanno risposto al trattamento, per i quali può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento fino ad un massimo di 6 cicli". Nel tentativo di produrre ulteriori evidenze per rispondere a questo quesito, gli autori della metanalisi hanno eseguito un'analisi per sottogruppi che non ha evidenziato alcuna interazione tra l'efficacia del trattamento e la risposta ottenuta : in altre parole, fare più cicli sembra non prolungare la sopravvivenza globale né in chi ha risposto né in chi non ha risposto. Chiaramente, è bene ribadirlo, si tratta di un'analisi per sottogruppi condotta con intento esplorativo.