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Patologia polmonare
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C’erano una volta… i classici studi di fase I
I moderni studi di fase I sono molto diversi da qualche decennio fa… centinaia di pazienti, expansion cohort e produzione dell’evidenza che può portare anche all’approvazione del farmaco. Ceritinib nel tumore del polmone ALK+ ne è un esempio.
Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, Camidge DR, Vansteenkiste J, Sharma S, De Pas T, Riely GJ, Solomon BJ, Wolf J, Thomas M, Schuler M, Liu G, Santoro A, Sutradhar S, Li S, Szczudlo T, Yovine A, Shaw AT. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar 10. [Epub ahead of print].
La determinazione della presenza del riarrangiamento di ALK consente di selezionare I pazietni con NSCLC avanzato candidati al trattamento con ALK inibitori. Il primo di tali farmaci, il crizotinib, è ormai disponibile nella pratica clinica, ma nonostante l’elevata proporzione di risposte obiettive, invariabilmente dopo un certo periodo di tempo si sviluppa resistenza di malattia e i pazienti vanno incontro a progressione.
Il ceritinib è un altro inibitore di ALK, che ha già precedentemente mostrato attività in pazienti pretrattati con crizotinib, e ha ricevuto indicazione da parte dell’autorità regolatoria per essere impiegato in tale setting. Tra le altre caratteristiche, va segnalato che il ceritinib attraversa la barriera emato-encefalica, ed è quindi interessante descrivere la sua attività nei pazienti con metastasi cerebrali.
Lo studio ASCEND-1 era uno studio di fase 1, che valutava la somministrazione di ceritinib in pazienti con tumore del polmone NSCLC avanzato, selezionati per la presenza di riarrangiamento di ALK. Erano eleggibili sia pazienti pretrattati con crizotinib che pazienti non pretrattati.
Obiettivo primario dello studio era la determinazione della dose massima tollerata (tali dati erano stati già riportati in una precedente pubblicazione).
Lo studio è poi proseguito con il trattamento dei pazienti in una “expansion cohort”, nella quale i pazienti erano trattati alla dose di 750 mg al giorno.
Obiettivi secondary dello studio erano:
- risposta obiettiva;
- durata della risposta;
- sopravvivenza libera da progressione;
- tollerabilità.
Un’analisi esploratoria mirava a descrivere l'attività del farmaco sulle metastasi intra-craniche (erano eleggibili pazienti con metastasi neurologicamente stabili al momento della valutazione basale).
Complessivamente, tra il gennaio 2011 e il luglio 2013, sono stati inseriti nello studio 255 pazienti, trattati con il ceritinib alla dose di 750 mg al giorno. Di tali 255 pazienti, 246 casi presentavano riarrangiamento di ALK.
All’aprile 2014, dopo un follow-up mediano di 11.1 mesi, 147 pazienti (il 60%) avevano interrotto il trattamento, in 98 casi (pari al 40% del totale) per progressione di malattia.
Complessivamente è stata riportata una risposta obiettiva in 60 pazienti degli 83 casi che non erano stati precedentemente trattati con un inibitore di ALK (pari ad una probabilità di risposta obiettiva del 72%), e in 92 dei 163 casi pretrattati con un inibitore di ALK (pari ad una probabilità di risposta obiettiva del 56%).
Nei casi rispondenti, la durata mediana della risposta è risultata pari a 17 mesi nei casi non pretrattati con un inibitore di ALK e pari a 8.3 mesi nei casi pretrattati con un inibitore.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 18.4 mesi nei casi non pretrattati con un inibitore di ALK e a 6.9 mesi nei casi pretrattati.
Considerando i 94 pazienti con metastasi cerebrali e con almeno una valutazione successiva al basale, un controllo di malattia intracranico è stato riportato in 15 su 19 casi non pretrattati con inibitore di ALK (79%) e in 49 su 75 casi pretrattati con inibitore di ALK (65%). Negli 11 casi con malattia intracranica misurabile e non precedentemente irradiati, sono state descritte 6 risposte parziali.
Per quanto riguarda la tollerabilità, gli eventi avversi più comunemente riportati, tra quelli di grado 3-4, sono stati il rialzo delle transaminasi (ALT 30% e AST 10%), la diarrea (6%) e la nausea (6%).
L’elevato numero di pazienti trattati nell’ambito di questo studio di fase I consente di documentare la buona attività di ceritinib, sia in casi già trattati con un altro inibitore di ALK, sia in casi non pretrattati.
Peraltro, ad oggi ceritinib è approvato da EMA per il trattamento di pazienti con NSCLC ALK+, dopo il fallimento di una precedente terapia con crizotinib. Gli studi in corso, sia con questo farmaco che con altri inibitori di ALK, aggiungeranno nuove evidenze sulla miglior scelta terapeutica, nonché sulla miglior sequenza di trattamento in questi pazienti.
I risultati ottenuti nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali sono clinicamente interessanti, avendo riportato un’interessante percentuale di controllo di malattia sia in casi già irradiati sia in casi non irradiati e formalmente valutabili secondo i criteri RECIST.
Sulla base di tali premesse, uno studio di fase II (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02336451) sta attualmente valutando l’attività di ceritinib in pazienti con NSCLC positivo per riarrangiamento di ALK, con presenza di metastasi cerebrali o di carcinomatosi leptomeningea. Lo studio prevede l’analisi di sottogruppi sulla base del precedente trattamento con inibitori di ALK e dell’eventuale precedente irradiazione delle metastasi cerebrali.
La pubblicazione su Lancet Oncology di questo studio, dopo l’iniziale pubblicazione sul New England Journal of Medicine, offre un altro esempio di quanto sia cambiata, negli ultimi anni, la metodologia degli studi di fase I.
