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Immunoterapia e carcinoma mammario: la ricerca predilige il caldo
Nella terapia dei tumori, gli inibitori dei checkpoint immuni stanno assumendo una posizione di primo piano. Vi è evidenza crescente che la presenza di linfociti infiltranti il tumore (TILs) possa avere un ruolo prognostico e, al contempo, rappresenti un valido substrato su cui si inserisce l'immunoterapia. Nell'ambito del carcinoma mammario, la "temperatura immune" è diversa a seconda del sottotipo. Vi sono tumori caldi e tumori freddi in base alla predominanza o meno dell'infiltrato linfocitario. Pertanto, nello sviluppo degli inibitori dei checkpoint immuni, la ricerca si dirige verso il caldo.
Stanton SE, et al. Variation in the Incidence and Magnitude of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: A Systematic Review. JAMA Oncol 2016;2:1354-1360.
La presenza di linfociti infiltranti il tumore (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) ha un ruolo prognostico favorevole nel carcinoma mammario. Inoltre, i TILs possono avere un effetto sinergico con la chemioterapia e con l'immunoterapia (inibitori dei checkpoint immuni) nel favorire l'attività terapeutica antitumorale.
La definizione del fenotipo linfocitario è altrettanto importante. L'immunità di tipo I favorisce la propagazione dei linfociti T CD8+ necessari per la distruzione delle cellule tumorali. Il sottotipo di linfociti CD4+ T-helper T-regulatory (Treg) ha la funzione di limitare lo sviluppo di un'autoimmunità
e di sopprimere la funzione delle cellule T di tipo I. Livelli elevati di linfociti CD4+ Treg sono spesso riscontrati nei tumori e vengono identificati analizzando l'espressione di FOXP3 (forkhead box P3 protein).
Una revisione sistematica della letteratura (PubMed, 1990-2015) è stata effettuata al fine di determinare i diversi livelli di TILs (assenza, livelli intermedi, livelli elevati) fra i seguenti sottotipi di carcinoma mammario:
- Triple negative
- HER2-positivo, indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali
- HR-positivo (espressione dei recettori ormonali, HER2 negativo)
Inoltre, lo studio ha valutato le differenze degli infiltrati linfocitari, caratterizzati per l'espressione di CD8 e FOXP3.
In totale, 15 studi hanno risposto ai requisiti e sono stati inclusi nell'analisi.
Nei diversi studi, i campioni di carcinoma mammario erano stati ottenuti tra il 1981 e il 2013.
- La valutazione dell'infiltrato linfocitario è stata effettuata su preparati in ematossilina/eosina (n = 6155 tumori) ed espressa in percentuale.
- La predominanza linfocitaria, nei vari studi, è stata definita come la presenza di TILs pari al 50-60%.
- Per la valutazione dei linfociti CD8+ (n = 6808 tumori) o FOXP3+ (n = 2299 tumori) sono state impiegate tecniche di immunoistochimica.
Una predominanza di infiltrato linfocitario (LPBC) è stata documentata nell'11% (range, 5%-26%) di pazienti con carcinoma mammario.
Predominanza di infiltrato linfocitario nei diversi sottogruppi
- Carcinomi mammari triple negative: mediana di LPBC 20% (range, 4%-37%).
- Carcinomi mammari HER2+: mediana di LPBC 16% (range 11%-24%).
- Carcinomi mammari HR+: mediana di LPBC 6% (range, 3%-12%).
Infiltrati di cellule T CD8+ (immunità di tipo I):
- Indipendentemente dal sottogruppo di carcinoma mammario: 48% (range, 32%-80%)
- Carcinomi mammari triple negative: 60%; range, 40%-91%
- Carcinomi mammari HER2+: 61%; range, 40%-83%.
- Carcinomi mammari HR+: 43%; range, 30%-73%.
Infiltrati di cellule FOXP3+ (% di casi con espressione > mediana)
- Carcinomi mammari triple negative: 70%; range, 65%-76%
- Carcinomi mammari HER2+: 67%; range, 61%-74%.
- Carcinomi mammari HR+: 38%; range, 35%-41%.
L'entità e il fenotipo della risposta immune variano tra i diversi sottotipi di carcinoma mammario.
Le forme immunologicamente più calde di carcinoma mammario (maggiore percentuale di casi con predominanza linfocitaria) sono la triple negative e l'HER2-positiva.
La distinzione delle diverse forme di carcinoma mammario in base ai livelli di TILs e alla loro caratterizzazione è requisito essenziale per il disegno di studi con inibitori dei checkpoint immuni.
La ricerca sull'immunoterapia, va da sè, predilige il caldo.
