#ASCO15 Brividi in plenaria: combinazione magica di nivolumab e ipilimumab per il trattamento del melanoma avanzato

La combinazione di nivolumab e ipilimumab, rispettivamente inibitori dei checkpoint PD-1 e CTLA-4, migliora in modo significativo la progression-free survival (PFS) di pazienti con melanoma avanzato in confronto con la monoterapia con ipilimumab.

Presentati in sessione plenaria, i risultati sono quelli che fanno accaponare la pelle dall'emozione.  

Lo studio, randomizzato di fase III, in doppio cieco, ha incluso 945 pazienti con melanoma avanzato, non precedentemente trattati che, a seguito della randomizzazione, sono stati assegnati a uno dei seguenti bracci di trattamento: 

• 1 mg/kg di nivolumab q14 in combinazione con 3 mg/kg di ipilimumab q21 per 4 dosi e, a seguire, 3 mg/kg di nivolumab q14 (314 pazienti)
• 3 mg/kg di nivolumab q14 in combinazione con placebo  (316 pazienti)
• 3 mg/kg di ipilimumab q21 per 4 dosi in combinazione con placebo (315 pazienti)

Coprimary endpoint: intent-to-treat progression-free survival e overall survival (OS)

La PFS mediana nel gruppo trattato con la combinazione è stata pari a 11.5 mesi, confrontata con i 6.9 mesi del nivolumab in monoterapia e con i 2.9 mesi dell'ipilimumab in monoterapia. 

L'hazard ratio (HR) per progressione con la combinazione rispetto a ipilimumab  è risultato pari a 0.42 (99.5% IC 0.31-0.57; p < 0.00001). La monoterapia con nivolumab è risultata superiore alla monoterapia con ipilimumab (HR 0.57, 99.5% IC 0.43-0.76; p < 0.00001). Sebbene sia da considerare un'analisi esploratoria e non avendo il confronto una potenza statistica adeguata, la combinazione è apparsa anche superiore al nivolumab in monoterapia, con un hazard ratio per progressione di 0.74 (95% IC 0.60-0.92).

Degna di nota l'analisi sulla base dell'espressione di PD-L1 (fattore di stratificazione): nei pazienti con PD-L1 pari almeno al 5% (circa il 25% dei casi), la PFS è risultata simile (14 mesi) con la combinazione e con il nivolumab in monoterapia. Viceversa, in pazienti che hanno ricevuto ipilimumab single agent la PFS mediana è stata pari a 3.9 mesi. Di contro, in pazienti con livelli di PD-L1 <5%, la PFS mediana è risultata pari a 11.2 (nivolumab + ipilimumab), 5.3 (nivolumab) e 2.8 mesi (ipilimumab). 

In termini di risposta, sono stati ottenuti i seguenti tassi: 57.6% (combinazione), 43.7% (nivolumab), 19.0% (ipilimumab). La differenza rispetto a ipilimumab è risultata statisticamente significativa (p<0.001). La mediana della durata di risposta non è stata raggiunta in alcun braccio di terapia. 

Gli effetti collaterali di grado 3 o 4 sono stati più comuni con la combinazione (55.0%) rispetto alla monoterapia con ipilimumab (27.3%) e alla monoterapia con nivolumab (16.3%).

Nel gruppo con la combinazione, il 36.4% dei pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità. La maggioranza di tali pazienti (67.5%) ha comunque ottenuto una risposta e il 50% delle risposte si sono verificate dopo l'interruzione del trattamento.

In accordo ai risultati dello studio, la combinazione appare la strategia più efficace, da preferire quando è necessario ottenere una risposta e quando vi sono le condizioni per tollerare il trattamento. Tuttavia, in presenza di un'espressione di PD-L1 ≥ 5%, la monoterapia con nivolumab potrebbe essere parimenti efficace. In pazienti più fragili, in ogni caso, andrà prediletta la monoterapia (nivolumab o pembrolizumab).

Riguardo ai costi, la combinazione può spaventare. Il valore, però, va misurato in termini di possibili guarigioni. Inoltre, a causa della tossicità, la terapia di combinazione è poco probabile che sia protratta a lungo. 

Wolchok JD, et al. Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067).  J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA1)