Carico mutazionale del tumore ed efficacia dell’immunoterapia: fattore prognostico o predittivo?

L’identificazione dei fattori predittivi dell’efficacia dei farmaci immune checkpoint inhibitors rappresenta probabilmente una delle sfide più importanti dell’oncologia medica, oggi e nel prossimo futuro.

Numerose recenti evidenze hanno suggerito il ruolo predittivo del carico mutazionale tumorale (tumor mutational burden, TMB): sulla base di tali evidenze, l’efficacia dell’immunoterapia risulta maggiore nei tumori caratterizzati da un elevato carico di mutazioni , e inferiore nei tumori caratterizzati da un basso carico di mutazioni. Tale associazione, caratterizzata da una buona plausibilità biologica, non corrisponde tuttavia, ad oggi, all’impiego di routine nella pratica clinica della determinazione del TMB.

L’impiego standard dei farmaci immune checkpoint inhibitors non contempla, ad oggi, la selezione dei pazienti sulla base del TMB, con l’eccezione del risultato ottenuto dalla combinazione di nivolumab ed ipilimumab come trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule avanzato. In quest’ultimo setting, la combinazione dei 2 farmaci immunoterapici è stata recentemente elencata nelle linee guida della società europea di oncologia medica (ESMO) come trattamento standard dei casi con elevato carico mutazionale, ma va sottolineato che l’evidenza a supporto di tale raccomandazione è controversa (i dati di sopravvivenza globale non hanno suffragato in maniera definitiva l’interazione tra TMB ed efficacia del trattamento immunoterapico). In ogni caso, la suddetta indicazione non è ad oggi rimborsata nella pratica clinica.

In questo scenario ancora in via di definizione, si inserisce l’interessante pubblicazione di Samstein e colleghi sulle prestigiose pagine di Nature Genetics.

A differenza degli studi precedenti nei quali la determinazione del carico mutazionale si era basata su tecniche di whole-exome sequencing, lontane dall’impiego routinario nella pratica clinica, Samstein e colleghi hanno determinato il carico mutazionale mediante analisi di next-generation sequencing (vale a dire basandosi su un pannello predefinito di geni). Nel dettaglio, presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, è stato precedentemente messo a punto il pannello MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets). Il test identifica mutazioni esoniche somatiche in un pannello di 468 geni.

L’analisi si è basata sui dati di pazienti oncologici, che avessero ricevuto almeno una dose di trattamento con un farmaco immune checkpoint inhibitor, affetti da vari tipi di tumore.

Erano eleggibili per lo studio pazienti che avessero ricevuto atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o tremelimumab, sia come agenti singoli che in combinazione. Obiettivo dell’analisi era la descrizione dell’associazione tra carico mutazionale tumorale ed outcome dei pazienti in termini di sopravvivenza globale.

Ai fini del calcolo del TMB, il numero totale di mutazioni somatiche non-sinonime è stato normalizzato rispetto al numero totale di megabasi sequenziato.

La distribuzione di mediana e range del carico mutazionale è risultata molto diversa a seconda del tipo di tumore, quindi l’adozione di un cut-off universale avrebbe fatto sì che, nel gruppo di pazienti con elevato carico mutazionale, venissero rappresentati pressoché esclusivamente i tipi tumorali con maggiore frequenza di TMB elevato. Per questo motivo, gli autori hanno scelto di suddividere i pazienti sulla base della distribuzione di TMB specifica di ciascun tipo tumorale.

La sopravvivenza globale è stata calcolata dalla data dell’inizio del trattamento immunoterapico alla data di morte, o di ultimo follow-up.