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Patologia gastrointestinale
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Combinazione tra immunoterapia e HER2 inibitori nel carcinoma gastrico: in cammino verso il nuovo standard
Possibile rivoluzione del paradigma di trattamento per la malattia neoplastica dello stomaco HER2 positiva: il trial KN 811 testa la chemioterapia in combinazione al trattamento immunoterapico e alla strategia anti-HER2.
Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, Li N, Lonardi S, Kolesnik O, Barajas O, Bai Y, Shen L, Tang Y, Wyrwicz LS, Xu J, Shitara K, Qin S, Van Cutsem E, Tabernero J, Li L, Shah S, Bhagia P, Chung HC. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature 2021 Dec;600(7890):727-730
La terapia medica di prima linea per il carcinoma dello stomaco e della giunzione gastroesofagea non smette di sorprendere. Dopo l'introduzione per la malattia avanzata HER2 negativa dell'immunoterapia con il trial CheckMate 649 (Janjigian YY, Lancet 2021) è ora la volta del test nella patologia HER2 positiva, che riguarda il 15-20% dei pazienti.
Si parte da un forte razionale preclinico dove la combinazione del blocco di HER2 con immunoterapia sembra essere sinergico, con attivazione di cellule T, stimolo della ADCC e potenziamento della risposta immunitaria in modelli murini (Gall VA, et al. Cancer Res 2017).
Si transita da promettenti esperienze cliniche in pazienti con studi precoci, come il fase II a singolo braccio che ha testato la combinazione di chemioterapia - fluoropirimidina e platino - con trastuzumab e pembrolizumab (Janjigian YY, Lancet Oncol 2020).
Si arriva quindi al disegno del trial randomizzato di fase III Keynote-811, del quale recentemente è stata pubblicata la prima interim analisys riguardante la "efficacy population". Lo studio, disegnato come un fase III randomizzato globale, prevedeva l'arruolamento di oltre 400 pazienti con malattia avanzata HER2 positiva (revisione centralizzata), malattia misurabile secondo criteri RECIST e buon ECOG PS e la randomizzazione 1:1 a trattamento standard (ToGA Trial) vs lo stesso con pembrolizumab 200 mg ev flat dose q21. Nella analisi patologica era anche previsto lo studio della instabilità microsatellitare. Duplice endpoint primario era la PFS con revisione blinded centralizzata e la sopravvivenza overall. La prima analisi ad interim di efficacia è oggetto di questo report, con cut-off dei dati 17 giugno 2020 e un follow up mediano inferiore a 1 anno.
L'analisi riportata riguarda la efficacy population, costituita da 133 pazienti randomizzati al braccio sperimentale (con immunoterapia) e 131 pazienti randomizzati a quello standard (con placebo).
Sebbene con un follow-up ancora immaturo, gli autori riportano un eccellente tasso di risposte obiettive per il trattamento sperimentale (74.5% vs 52%), incremento risultato significativamente superiore, con un controllo di malattia nel 96% dei pazienti. Da notare che il tasso di risposte complete era dell'11.3% e che il maggior tasso di risposte si traduceva in un incremento della durata mediana della risposta (10.6 vs 9.5 mesi).
L'incidenza di eventi avversi di grado >3 era simile nei due bracci di trattamento (57.1% vs 57.4%) ed hanno portato all'interruzione di almeno uno dei farmaci somministrati in una proporzione simile di pazienti (24.4% vs 26%). Gli effetti collaterali immuno-mediati e le reazioni infusive erano superiori nel braccio sperimentale (33.5% vs 21%).
I risultati del trial Keynote 811 - anche se riferiti a una analisi preliminare di attività - confermano anche in un setting randomizzato l'efficacia sinergica tra pembrolizumab e la combinazione di chemioterapia + trastuzumab.
Tale effetto favorevole è registrato in tutta la popolazione e non pare trainato dalla popoazione con neoplasia MSI-H, limitata a meno dell'1%.
Rimane poco chiaro il ruolo predittivo dell'espressione di PD-L1 (e del CPS score) nei tumori HER2 positivi, sebbene la grande maggioranza dei pazienti avesse espressione superiore a 1%.
Si attendono i dati più maturi di questa importante sperimentazione che, se confermeranno i risultati attuali, impatteranno sulla pratica clinica.
Nel frattempo, una serie di interessanti studi randomizzati sono ongoing per studiare altre combinazioni tra inibizione di HER2 e immunoterapia in prima e seconda linea (MAHOGANY trial che testa margetuximab e retifanlimab, Destiny Gastric 05 che testerà trastuzumab deruxtecan, chemioterapia con/senza immunoterapia; vari trial con anticorpi bisfecifici, ecc...). Il panorama dei futuri trattamenti della patologia gastrica e della giunzione gastroesofagea HER2 positiva è quindi vivace ed entusiasmante come mai prima d'ora.
