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Lunedì, 16 Aprile 2018

Dall'AACR al NEJM: pembrolizumab adiuvante nel melanoma

A cura di Fabio Puglisi

Ipilimumab, dabrafenib-trametinib, nivolumab e, adesso, pembrolizumab. La terapia adiuvante del melanoma continua a raccogliere consensi.

Eggermont AMM, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018 (ahead of print). 

L’anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab è efficace nel prolungare la progression-free survival e l’overall survival in pazienti con melanoma metastatico.

Uno studio di fase 3 (EORTC 1325), in doppio cieco, ha valutato il ruolo di pembrolizumab come terapia adiuvante in pazienti con melanoma resecato in stadio III ad alto rischio.

Popolazione dello studio: pazienti con melanoma in stadio III completamente resecato in stadio IIIA (pazienti con stadio N1a e almeno 1 micrometastasi >1 mm) o in stadio IIIB o IIIC senza metastasi in-transit come definito dalla classificazione 2009 dell’American Joint Committee on Cancer, settima edizione. 

Disegno dello studio:

  • randomizzazione: 200 mg di pembrolizumab (514 pazienti) o placebo (505 pazienti) per via endovenosa ogni 3 settimane per un totale di 18 somministrazioni (circa 1 anno) o fino al manifestarsi di una recidiva di malattia o di effetti collaterali inaccettabili.
  • stratificazione: stadio e regione geografica
  • endpoint primari: recurrence-free survival nella popolazione intention-to-treat population e nel sottogruppo di pazienti con melanoma positivo per PD-L1; l’analisi centralizzata dell’espressione di PD-L1 è stata effettuata su campione da localizzazione linfonodale (espressione di membrana nel tumore e nelle cellule immunitarie associate al tumore mediante immunoistochimica con l’anticorpo 22C3 e applicando uno score da 0 a 5; uno score ≥ 2, equivalente a una colorazione >1% delle cellule indica una positività per PD-L1).
  • endpoint secondari: distant metastasis-free survival, overall survival, sicurezza, qualità di vita.

A una mediana di follow-up di 15 mesi, l’impiego di pembrolizumab si è tradotto in una recurrence-free survival significativamente più lunga rispetto al placebo:

  • Popolazione intention-to-treat
    • recurrence-free survival a un anno: 75.4% [95% confidence interval {CI}, 71.3-78.9] vs. 61.0% [95% CI, 56.5 to 65.1]; hazard ratio for recurrence or death, 0.57; 98.4% CI, 0.43 to 0.74; P<0.001) 
  • Sottogruppo di 853 pazienti con tumore PD-L1–positivo
    • recurrence-free survival a un anno: 77.1% [95% CI, 72.7-80.9] vs. 62.6% [95% CI, 57.7-67.0]; hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.42-0.69; P<0.001).

L’incidenza cumulativa a 18 mesi di metastasi a distanza come prima sede di recidiva è stata significativamente più bassa con il pembrolizumab: 16.7% vs. 29.7% (HR 0.53; 99% CI, 0.37-0.76).

Safety

  • Eventi immuno-relati di qualsiasi grado si sono verificati in 190 (37.3%) pazienti nel braccio pembrolizumab e in 45 (9.0%) pazienti nel braccio placebo.
  • Effetti collaterali di grado ≥ 3: 14.7% (pembrolizumab) vs.l 3.4% (placebo).
    Si è verificata una morte per miosite correlata al trattamento con pembrolizumab.
  • Il pembrolizumab ha causato una maggiore incidenza di effetti collaterali di tipo endocrino (23.4% vs. 5.0%): ipotiroidismo (14.3% vs. 2.8%), tutti casi di grado 1-2; ipertiroidismo (10.2% vs. 1.2%), solo un caso di grado 3.
  • L’incidenza di sarcoidosi è risultata bassa (1.4% vs. 0%), tutti casi di grado 1-2.
  • Eventi immuno-relati di grado 3-4 (7.1% vs. 0.6%):
    colite (2.0% vs. 0.2%)
    ipofisite o ipopituitarismo (0.6% vs. 0%)
    diabete mellito di tipo I (1.0% vs. 0%).

Dei 43 eventi immuno-relati di grado 3-4 occorsi in 36 (7.1%) pazienti trattati con pembrolizumab, 34 si sono risolti con la sospensione della terapia. Tra questi, 21 hanno visto la risoluzione entro 2 mesi dall’ultima dose di pembrolizumab.

In pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio, un anno di terapia adiuvante con 200 mg di pembrolizumab e.v. ogni 3 settimane è risultato in un prolungamento della recurrence-free survival rispetto al placebo.

Il pembrolizumab, similmente al nivolumab, è apparso ben tollerato. Non sono emersi effetti collaterali nuovi rispetto a quanto noto dagli studi sulla malattia avanzata.

Lo studio EORTC 1325 arricchisce l’evidenza scientifica a sostegno della terapia adiuvante in pazienti con melanoma in stadio III:

  • Nel 2015, l’ipilimumab era stato approvato sulla base di un vantaggio significativo in recurrence-free survival rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio resecato e un vantaggio simile era stato riportato nel 2016 in termini di overall survival (Eggermont AM,  et al. Lancet Oncol 2015;16:522-530; Eggermont AM, et al. N Engl J Med 2016;375:1845-1855.)
  • Nel 2017, la combinazione dabrafenib–trametinib e il nivolumab, attraverso due studi indipendenti, avevano dimostrato di essere efficaci rispettivamente in pazienti con melanoma resecato BRAF-mutato in stadio III e in pazienti con melanoma resecato BRAF-mutato e BRAF–wild-type in stadio IIIB, IIIC, o IV (Long GV,  et al. Adjuvant N Engl J Med 2017;377:1813-1823; Weber J, et al. N Engl J Med 2017;377:1824-1835).