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Patologia gastrointestinale
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Doppia immunoterapia + TKI nell'epatocarcinoma: chi beneficia dell'intensificazione?
Mentre cambiano gli standard di trattamento nella malatia avanzata (atezolizumab + bevacizumab, tremelimumab + durvalumab) il CheckMate 040 osa andare oltre e testa la combinazione di due immunoterapici con un TKI in un trial open label di fase 1-2.
Yau T, et al. Nivolumab Plus Cabozantinib With or Without Ipilimumab for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From Cohort 6 of the CheckMate 040 Trial. J Clin Oncol 2022, epub Dec 13.
Mentre il panorama dei possibili di trattamenti di prima linea evolve rapidamente e include l'immunoterapia, una coorte ben definita del trial CM 040 arruola pazienti con HCC avanzato e li assegna 1:1 a trattamento con cabo-nivo (ipilimumab 240 mg ogni 2 settimane, cabozantinib 40 mg/die) ovvero ad una tripletta composta da ipilimumab, nivolumab e cabozantinib (rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg ogni 6 settimane, 3 mg/kg ogni 2 settimane, 40 mg/die).
Molte evidenze precliniche e cliniche costituiscono l'ossatura scientifica che porta a questa sfida, sia in pazienti con epatocarcinoma che in pazienti con neoplasia uroteliale.
I pazienti arruolati nella coorte 6 del trial Checkmate 040 avevano HCC avanzato con Child-Pugh score A (5-6) sia treatment naive che intollerani o in progressione a trattamento con sorafenib. Endpoint dello studio erano la safety e la tollerabilità del trattamento, assieme al tasso di risposta valutatat con RECIST 1.1 ed alla sua durata.
In meno di sei mesi sono stati randomizzati 71 pazienti a ricevere doppietta (nivolumab e cabozantinib, 36 pazienti) ovvero tripletta (nivolumab, ipilimumab e cabozantinib, 35 pazienti). Età mediana dei pazienti trattati era circa 65 anni, quelli pretrattati con sorafenib erano oltre il 50%. I risultati sono stati riportati dopo un follow-up mediano di poco inferiore ai 3 anni.
Il tassi di risposte è stato del 17% per i pazienti trattati con doppietta e del 30% per quelli trattati con tripletta. La mPFS è stata rispettivamente di 5 e di 4 mesi, la median OS di 20.2 e di 22.2 mesi.
Sebbbene non ci siano stati decessi relati al trattamento, il tasso di tossicità G3-G4 è stato comprensibilmente maggiore per la terapia più intensiva (74% vs 50%) come anche sono state più frequenti le le discontinuazioni terapeutiche nel braccio a tre farmaci (23% vs 11%).
Nel panorama dell'HCC - marcatamente modificato negli ultimi 3 anni dal prepotente ingresso di nuovi trattamenti - quale messaggio possiamo ricavare da questo studio?
L'uso clinico degli immunoterapici e dei VEGF inibitori (anche multitarget) ha prodotto significativi miglioramenti dell'outcome dipazienti con epatocarcinoma avanzato.
La combinazione dei trattamenti nell'ottica di massimizzare attività ed efficacia dei trattamenti protrebbe essere una strada da perseguire in pazienti selezionati: al patto di accettare un aumento di tossicità si otterrà un incremento della risposta (suggestione di sinergia tra cabozantinib e combinazione di immunoterapia), che potrebbe essere la strada per riconsiderare strategie terapeutiche potenzialmente radicali. Saranno tuttavia necessari studi con maggiore casistica e più netta separazione tra primaì e seconda linea per stabilire il reale potenziale di questa combinazione.
