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Immunoterapia
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I dati del “real world” rispetto agli studi registrativi: non contrapposti ma complementari.
Il fattore “tempo” nella descrizione delle tossicità (tossicità ad insorgenza tardiva e durata degli eventi avversi) viene spesso trascurato nelle pubblicazioni degli studi registrativi dei farmaci antitumorali. Un’analisi ha evidenziato i limiti della letteratura ed ha impiegato “real world data” per descrivere le tossicità tardive e la durata delle tossicità dell’immunoterapia
E. Ghisoni, A. Wicky, H. Bouchaab, M. Imbimbo, J. Delyon, B. Gautron Moura, C.L. Gérard, S. Latifyan, B.C. Özdemir, M. Caikovski, S. Pradervand, E. Tavazzi, R. Gatta, L. Marandino, G. Valabrega, M. Aglietta, M. Obeid, K. Homicsko, N.N. Mederos Alfonso, S. Zimmermann, G. Coukos, S. Peters, M.A. Cuendet, M. Di Maio, O. Michielin, Late-onset and long-lasting immune-related adverse events from immune checkpoint-inhibitors: An overlooked aspect in immunotherapy, European Journal of Cancer, Volume 149, 2021, Pages 153-164, ISSN 0959-8049, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.03.010.
In questi ultimi anni, gli immune checkpoint inhibitors sono stati approvati per l’impiego nel trattamento di numerosi tipi di tumori. Le pubblicazioni dei risultati degli studi registrativi sono spesso basate su un’analisi eseguita con un follow-up mediano relativamente breve, e questo può portare ad una sottostima degli eventi avversi tardivi, e a una descrizione subottimale della durata delle tossicità.
Lo studio pubblicato da European Journal of Cancer, frutto di una collaborazione italo-svizzera, integra 2 aspetti complementari:
- Analisi delle pubblicazioni degli studi registrativi
- Dati di “real world”.
Allo scopo di descrivere le informazioni relative alle tossicità tardive e alla durata delle tossicità immuno-relate, sono state analizzate le pubblicazioni corrispondenti a tutti gli studi registrativi di farmaci immunoterapici nelle indicazioni approvate dalle autorità regolatorie (FDA / EMA) fino a dicembre 2019.
Per integrare le informazioni delle pubblicazioni con i dati di “real world”, sono stati presi in considerazione i dati dei pazienti con tumore del polmone e con melanoma, trattati con farmaci immunoterapici approvati per l’impiego nella pratica clinica, presso l’ospedale universitario di Losanna, nel periodo compreso tra il 2011 e il 2019.
I dati sono stati estratti dalle cartelle cliniche elettroniche grazie a un software in grado di estrapolare le informazioni relative al trattamento e agli eventi avversi.
L’incidenza cumulativa di eventi avversi immuno-relati (di grado 2 o maggiore) è stata calcolata dal momento dell’inizio del trattamento immunoterapico.
Il tempo alla risoluzione degli eventi avversi immuno-relati è stato calcolato dall’insorgenza della tossicità.
Sia nei pazienti con tumore del polmone che nei pazienti con melanoma, è stato analizzato il ruolo predittivo delle tossicità sull’outcome dei pazienti (sopravvivenza globale, calcolata dall’inizio del trattamento). Dal momento che la tossicità non è una variabile “basale”, ma capita durante il trattamento (a volte anche molto tempo dopo l’inizio del trattamento), il confronto tra pazienti con tossicità e pazienti senza tossicità in termini di sopravvivenza globale è viziato da bias, nel senso che i pazienti che hanno avuto tossicità devono aver ricevuto il trattamento sufficientemente a lungo per sviluppare la tossicità. Allo scopo di evitare tale “immortal time bias”, il confronto tra pazienti che hanno riportato tossicità durante il trattamento e pazienti che non l’hanno riportata è stato condotto considerando la tossicità un evento tempo-dipendente.
L’analisi degli studi registrativi che avevano portato all’autorizzazione dei farmaci immunoterapici da parte di FDA o EMA nel periodo compreso tra il 2011 e il 2019 ha consentito di selezionare 62 studi.
Gli studi registrativi sono pubblicati con un follow-up mediano relativamente breve (12 mesi), particolarmente breve negli studi dei farmaci approvati dall’autorità regolatoria con un percorso “accelerato” (10 mesi vs 15 mesi). Questo comporta che molti pazienti siano ancora in trattamento al momento dell’analisi.
La durata degli eventi avversi immuno-relati, e la proporzione di pazienti con tossicità ancora presenti al momento dell’analisi non era specificata in 56 studi su 62 (pari al 90%).
L’analisi dei dati di “real-world”, basata sui dati dei pazienti trattati nella pratica clinica, ha incluso 437 pazienti (dei quali 217 affetti da tumore del polmone, 220 affetti da melanoma).
Più della metà dei pazienti (229, pari al 52.4%) ha avuto almeno un evento avverso immuno-relato di grado 2 o maggiore, per un totale di 318 eventi avversi.
Di tali eventi avversi, 112 (35.2%) sono stati di lunga durata (≥6 mesi). Circa il 40% erano ongoing dopo un follow-up mediano di 369 giorni.
La probabilità cumulativa di eventi avversi immuno-relati durante la terapia, calcolata dall’inizio del trattamento, è risultata pari al 42.8% a 6 mesi, 51.0% a 12 mesi, e 57.3% a 24 mesi.
La probabilità di persistenza di un evento avverso immuno-relato, calcolata dall’insorgenza della tossicità, è risultata pari a 42.8% a 6 mesi, 38.4% a 12 mesi, 35.7% a 24 mesi.
L’analisi dell’associazione tra insorgenza di tossicità ed outcome (sopravvivenza globale) non ha evidenziato una differenza significativa tra i pazienti che hanno sviluppato una tossicità e i pazienti che non l’hanno sviluppata (p = 0.67 per il tumore del polmone e p= 0.19 per il melanoma).
La revisione degli studi pubblicati, corrispondenti agli studi registrativi per le indicazioni approvate dalle autorità regolatorie, ha evidenziato carenze nelle informazioni relative alla durata delle tossicità immuno-relate, nonché un follow-up mediamente breve con rischio di sottostima delle tossicità tardive.
L’analisi dei dati di “real world” ha evidenziato che le tossicità tardive non sono rare e che una proporzione non trascurabile degli eventi avversi impiega molto tempo a risolversi. Ovviamente, la lunga durata è maggiore per alcune tipologie di eventi avversi (in primis le tossicità endocrine).
Analizzando l’associazione tra insorgenza di tossicità e outcome, non è emersa una differenza significativa in sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno sviluppato tossicità e quelli che non l’hanno sviluppata. Tale risultato deve far riflettere sui bias insiti in molte analisi del ruolo predittivo della tossicità sull’efficacia, in particolare sull’ “immortal time bias”. Se ci si limita a confrontare la sopravvivenza di chi non ha avuto tossicità durante il trattamento con la sopravvivenza di chi ha avuto tossicità in qualunque momento (incluse le tossicità tardive), il confronto è inevitabilmente distorto dal fatto che chi è stato esposto più a lungo ha ovviamente una sopravvivenza migliore di chi è stato esposto meno al trattamento.
Lo studio pubblicato da European Journal of Cancer rappresenta un esempio di quanto i dati di real world possano integrare i dati degli studi registrativi. Piuttosto che contrapposti, studi registrativi e dati di real world andrebbero considerati complementari. Specialmente per gli aspetti meno coperti dalle pubblicazioni degli studi registrativi (e tipicamente le tossicità sono un aspetto a rischio di underreporting), i dati di real world sono una risorsa preziosa.
Grazie a tutti i colleghi che hanno reso possibile questo lavoro, in particolare ad Eleonora Ghisoni che ha favorito la collaborazione tra l'Italia e la Svizzera e l'integrazione con i dati di real world della revisione della letteratura inizialmente condotta.
