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Immunoterapia
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Il bene nel male?
E Madame non c’entra, qui ci riferiamo all’immunoterapia. Il bene è rappresentato dagli effetti vantaggiosi sull’outcome, il male dai potenziali effetti collaterali. Nello specifico, la terapia con inibitori dei checkpoint immuni (ICI) si caratterizza per eventi avversi immuno-relati (Immune-related adverse events, irAEs). Non è noto se il verificarsi di irAEs sia un valido surrogato dell’efficacia dell’immunoterapia. Attraverso una revisione sistematica e metanalisi della letteratura, un gruppo di esperti italiani prova a rispondere al quesito.
Amoroso V, et al. Immune-related adverse events as potential surrogates of immune checkpoint inhibitors' efficacy: a systematic review and meta-analysis of randomized studies. ESMO Open 2023;8(2):100787.
La revisione sistematica ha identificato gli studi randomizzati che hanno valutato un trattamento sperimentale con ICI in pazienti con tumori solidi. I bracci di controllo potevano essere placebo, terapia citotossica/terapia targeted, o immunoterapia. Sono stati ricavati gli hazard ratios per overall survival (OS) con il numero di eventi OS per braccio e il numero e le percentuali degli irAEs di grado 1-2 e di grado 3-4 per singolo braccio. La metanalisi, trial-level, è stata fatta per dati aggregati.
La stima dell’effetto del trattamento sul potenziale surrogato dell’outcome è stata calcolata con gli odds ratio del tasso di irAEs tra braccio sperimentale e braccio di controllo.
L’analisi statistica è stata effettuata mediante regressione lineare pesata su scala logaritmica tra gli effetti del trattamento sul tasso di irAEs e gli effetti del trattamento sull’OS.
L’analisi ha incluso 62 trial randomizzati per un totale di 42247 pazienti con un follow-up mediano di 19 mesi (IQR, 11.8-27.5 mesi).
Complessivamente, la correlazione tra gli effetti del trattamento sui tassi di irAEs di grado 1-2 o di grado 3-4 o sugli irAEs specifici (cutanei, gastrointestinali, endocrini) e gli effetti del trattamento sull'outcome è risultata debole.
Nel sottogruppo del non-small-cell lung cancer (NSCLC), è stata osservata una associazione negativa tra gli effetti del trattamento sugli irAEs di grado 1-2 e gli effetti del trattamento sull’OS, limitatamente agli studi in popolazioni di pazienti con tumori PD-L1 positivi (R2 = 0.55; 95% confidence interval 0.20-0.95; R = -0.69).
Nel sottogruppo del melanoma, un’associazione negativa è stata osservata tra gli effetti del trattamento sugli irAEs gastrointestinali di grado 3-4 irAEs e gli effetti del trattamento sull’OS, limitatamente ai trial senza un braccio di controllo con ICIs (R2 = 0.77; 95% confidence interval 0.24-0.99; R = -0.89).
I risultati della metanalisi non hanno supportato la correlazione tra l’insorgenza di eventi avversi immuno-relati (effetto dell’immunoterapia sui tassi di eventi avversi) e l’outcome (effetto dell’immunoterapia sull’overall survival).
Più precisamente, le correlazioni tra gli effetti della terapia con ICIs sui tassi di irAEs e gli effetti della terapia sull’OS sono risultate di magnitudo variabile (R tra -0.63 e 0.25) nei diversi tipi tumorali. Tuttavia, si è trattato sempre di correlazioni deboli, in base ai valori predefiniti di R e necessari per validare la surrogacy di un parametro specifico (in questo caso il tasso di irAEs). I coefficienti di determinazione dei modelli di regressione lineare (R2) sono risultati tra 0.01 e 0.29, a indicare che meno di un terzo della variabilità del beneficio in sopravvivenza osservata con l’immunoterapia potrebbe essere spiegato con la variabilità degli effetti del trattamento sul tasso di irAEs.
Tra i risultati della metanalisi, è emerso come gli effetti del trattamento con ICIs sulle tossicità immuno-relate di grado 3-4 possano essere associati con l’OS. L’insorgenza di irAEs gravi può portare all’interruzione temporanea o definitiva della terapia con conseguente effetto sulla sopravvivenza. Questa osservazione rafforza l’importanza di intercettare precocemente le tossicità allo scopo di prevenirne l’evoluzione verso forme più severe.
Pur con i limiti di una metanalisi per dati aggregati, lo studio ha il pregio di affrontare per la prima volta un quesito molto interessante che merita di essere ulteriormente approfondito esaminando i dati individuali estrapolabili dagli studi randomizzati.
