Il trattamento locale è in grado di potenziare l’attività dell’immunoterapia?

Come è ben noto, l’immunoterapia ha uno spazio importante nel trattamento attuale del tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato. Ad oggi, in attesa dell’ingresso nella routine clinica delle combinazioni di chemioterapia e immunoterapia, questi farmaci sono stati somministrati in monoterapia. E’ esperienza comune che alcuni pazienti mostrano resistenza al trattamento con immunoterapia, e la ricerca si è concentrata su strategie sperimentali che possano incrementarne l’efficacia.

Numerose evidenze suggeriscono che la radioterapia, provocando il rilascio degli antigeni tumorali, con il conseguente miglioramento nella presentazione degli antigeni al sistema immunitario, possa migliorare l’efficacia del trattamento immunoterapico. In analisi retrospettive, ad esempio, è stata evidenziata una possibile migliore efficacia dell’immunoterapia nei pazienti che, per ragioni cliniche, avessero precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico. Di conseguenza, sono stati disegnati e condotti vari studi clinici in cui la somministrazione dell’immunoterapia è preceduta dal trattamento locale.

Il razionale di tali studi si basa, innanzitutto, sulla teorica opportunità di combinare un trattamento sistemico con un trattamento locale. Tale opportunità è stata in realtà esplorata in numerosi contesti oncologici, e risulta particolarmente intrigante quando si è in pesenza di malattia oligo-metastatica, il che lascia ipotizzare che il controllo locale possa impattare nettamente sulla prognosi complessiva.

In aggiunta - come detto - a tale razionale “generale” (che si applica bene a qualunque trattamento sistemico), nel caso dell’immunoterapia il valore aggiunto del trattamento locale (e della radioterapia in particolare) sarebbe quello di migliorare la sensibilità del tumore alla stimolazione del sistema immunitario.

Sono stati pubblicati da JAMA Oncology 2 studi di fase 2 dedicati proprio alla combinazione di trattamento locale e immunoterapia nei pazienti con NSCLC avanzato.

Lo studio PEMBRO-RT è stato disegnato come studio di fase 2, multicentrico, randomizzato. Non era prevista selezione dei pazienti sulla base del livello di espressione di PD-L1.

I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano pembrolizumab da solo, alla dose di 200 mg ogni 3 settimane, dopo la radioterapia (3 dosi di 8 Gy) su una singola sede di malattia, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano il pembrolizmab da solo. In entrambi i bracci, era previsto che il trattamento immunoterapico continuasse fino a progressione confermata, a tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi.

Lo studio era disegnato ipotizzando di osservare un miglioramento nella proporzione di risposte obiettive (objective response rate, ORR) a 12 settimane dal 20% nel braccio di controllo, al 50% nel braccio sperimentale.

Al contrario, lo studio di Bauml e colleghi è stato disegnato per valutare se la somministrazione di pembrolizumab dopo un trattamento locale (chirurgia o radioterapia stereotassica) sia in grado di migliorare l’outcome dei pazienti con NSCLC oligometastatico.

Lo studio è stato disegnato come fase II a singolo braccio, ed ha visto il trattamento di pazienti tra il 2015 e il 2017. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano avere malattia oligometastatica (numero di siti di malattia inferiore o uguale a 4), e aver completato il trattamento locale su tutte le sedi note di malattia. Da 4 a 12 settimane dopo il completamento del trattamento locale, i pazienti ricevevano pembrolizumab alla dose standard di 200 mg ogni 3 settimane, per 8 cicli, potenzialmente continuando fino a 16 cicli in assenza di progressione o di tossicità inaccettabile.

Endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) calcolata dall’ inizio del trattamento locale (PFS-L), e la PFS calcolata dal momento dell’inizio della somministrazione di pembrolizumab (PFS-P). Essendo a braccio singolo, lo studio era dimensionato sulla base di un confronto storico. Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, la sicurezza del trattamento e la qualità di vita, misurata mediante il questionario FACT-L.