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Miscellanea
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Immunologia e angiogenesi nel melanoma avanzato: convivenza scopo matrimonio.
Lo studio dell'angiogenesi e quello del sistema immunitario. Un trial condotto su 46 pazienti non solo conferma vi sia una profonda interazione tra VEGF e attivita' linfocitaria, ma suggerisce che la combinazione di due inibitori, bevacizumab e ipilimumab, sia sinergica nell'arrestare la malattia. Due mondi complessi e affascinanti della medicina si sono incontrati. E sembra davvero amore a prima vista.
Hodi FS et al. Bevacizumab plus ipilimumab in patients with metastatic melanoma. Cancer Immunol Res 2014, Epub ahead of print Apr 21.
Il meccanismo d'azione dell'ipilimumab consiste principalmente nel blocco del CTLA-4, una molecola espressa sulla superficie cellulare dei linfociti T attivati che ne determina l'arresto della funzione. Il blocco del CTLA-4 determina quindi una riattivazione linfocitaria.
Confermando i dati riportati nel primo trial clinico (Hodi FS, N Engl J Med 2010), una pool analisys condotta su quasi 5000 pazienti trattati con ipilimumab presentata all'ESMO 2013 (dallo stesso autore) ha evidenziato che la OS mediana di questi malati sia di circa 9 mesi e la sopravvivenza a 3 anni del 20%.
Studi preclinici hanno dimostrato il VEGF-A possa interferire con il sistema immunitario, bloccando ad esempio la maturazione delle APC e delle cellule dendritiche (via VEGFR1) ed impedendo la attivazione di linfociti T (via VEGFR2).
Lo studio di fase II ha arruolato un numero limitato di pazienti, testando la cominazione tra ipilimumab e bevacizumab.
Nello studio presentato, 446 azienti con melanoma avanzatosono stati suddivisi in 4 coorti e trattati con ipilimumab (3 o 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 somministrazioni totali, poi ogni 12 settimane) e bevacizumab (7.5 o 15 mg/Kg con somministrazione ev ogni 3 settimane).
Una risposta clinica, immunologica e radiologica è stata registrata in 8 pazienti e altri 22 hanno avuto una stabilità di malattia (disease-control rate del 67%). La tossicità è stata nel complesso limitata (1 caso di arterite, 2 di epatite e 2 di uveite).
I pazienti sono stati sottoposti a campionamenti bioptici seriati che hanno dimostrato attivazione dell'endotelio vascolare con infiltrazione macrofagica e di CD8+.
La sopravvivenza mediana ha superato i due anni (median OS 25.1 mesi).
La combinazione di bevacizumab e ipilimumab è fattibile e dimostra che il blocco dell'angiogenesi (in particolare del VEGFA) produce modificazioni sensibili nel quadro infiammatorio, nel trafficking linfocitario e nella regolazione immunitaria.
Oltre a confermare il ruolo delle molecole proangiogeniche nella regolazione del sistema immunitario, i risultati dello studio pongono le basi per future combinazione tra antiangiogenici e inibitori degli immune checkpoint. Una serie di early clinical trials è già in corso (Voron T, Front Oncol 2014).
