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Sabato, 30 Settembre 2017

Immunoterapia: anche se non è comune, prestiamo attenzione alla tossicità endocrina!

A cura di Massimo Di Maio

Una revisione sistematica e metanalisi dei dati disponibili in letteratura fa il punto sull’incidenza delle tossicità endocrine nei pazienti sottoposti ad immunoterapia. In particolare, le terapie di combinazione comportano il rischio più alto.

Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, Tolaney SM. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. Published online September 28, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3064

L’immunoterapia con farmaci immune checkpoint inhibitors, come noto, si associa all’incidenza di eventi avversi di tipo autoimmune, tra cui alcune tossicità endocrine che, se trascurate, possono essere anche clinicamente severe.

Gli autori del lavoro recentemente pubblicato su JAMA Oncology hanno condotto una revisione sistematica della letteratura, con metanalisi, per descrivere l’incidenza di eventi avversi endocrini in pazienti trattati con immune checkpoint inhibitors, sia in monoterapia che in combinazione.

La ricerca bibliografica è stata condotta nel 2016, e ha incluso sia gli studi condotti con ipilimumab sia gli studi condotti con nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab.

I pazienti sono stati divisi in 4 gruppi:

  • monoterapia con un farmaco antiCTLA4;
  • monoterapia con un farmaco antiPD-1;
  • monoterapia con un farmaco antiPD-L1;
  • terapia di combinazione con un farmaco antiPD1 + un farmaco antiCTLA4.

Gli autori hanno raccolto i dati relativi all’incidenza di ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite, insufficienza surrenalica, diabete insulino-dipendente.

Nel complesso, gli autori hanno identificato 38 studi clinici, per un totale di 7551 pazienti.

L’incidenza complessiva di ipotiroidismo è risultata pari al 6.6% (95%CI 5.5% - 7.8%) con un’incidenza minore (3.8%) nel caso dell’ipilimumab e maggiore (13.2%) nel caso della terapia di combinazione (Odds Ratio di tossicità rispetto a ipilimumab pari a 3.81). Rispetto all’ipilimumab, anche i pazienti sottoposti a terapia con un farmaco antiPD-1 hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotiroidismo (Odds Ratio 1.89).

L’incidenza complessiva di ipertiroidismo è risultata pari al 2.9% (95%CI 2.4% - 3.7%) con un’incidenza minore (0.6%) nel caso di atezolizumab e maggiore (8.0%) nel caso della terapia di combinazione (Odds Ratio di tossicità rispetto a ipilimumab pari a 4.27).

Nel caso dell’ipertiroidismo, ma non dell’ipotiroidismo, è stata osservata un’incidenza maggiore con i farmaci antiPD-1 rispetto ai farmaci antiPD-L1 (Odds Ratio 5.36).

Per quanto riguarda l’ipofisite, rispetto ai pazienti trattati con ipilimumab (3.2%), l’incidenza è significativamente minore nei pazienti trattati con antiPD-1 (0.4% con antiPD-1 e 0.1% con antiPD-L1), mentre è significativamente maggiore nei pazienti trattati con la combinazione (6.4%, Odds Ratio 2.2).

Precedenti pubblicazioni avevano ampiamente documentato la maggiore incidenza di tossicità endocrina con gli immune checkpoint inhibitors rispetto ai bracci di controllo degli studi randomizzati. Il lavoro pubblicato su JAMA Oncology offre un’informazione aggiuntiva in termini di stima della diversità di incidenza a seconda del tipo di immunoterapia impiegata, suggerendo in particolare che la tossicità endocrina, complessivamente rara, è importante da tener presente specialmente con le terapie di combinazione.

Come gli autori giustamente sottolineano, i dati sono basati su una metanalisi dei risultati pubblicati in letteratura, con tutti i limiti legati a questo tipo di approccio. Innanzitutto, la disponibilità dei dati per studio e non per paziente rende impossibile il tentativo di identificare eventuali fattori predittivi della maggiore o minore incidenza della tossicità endocrina. Inoltre, gli studi inclusi nella metanalisi si caratterizzavano per diverse modalità di monitoraggio della tossicità endocrina, e questo può aver determinato qualche imprecisione nella stima aggregata.

Anche nel caso della tossicità endocrina, come delle altre tossicità autoimmuni associate all’immunoterapia, appare importante ricordare i 5 “pilastri” della corretta gestione (Champiat et al, Ann Oncol 2016):

  • Monitorare
  • Trattare
  • Identificare (Interpretare correttamente gli eventuali segni clinici, nonché i valori di laboratorio)
  • Anticipare (corretta valutazione al basale e monitoraggio durante il trattamento)
  • Prevenire (informazione corretta al paziente)