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Venerdì, 12 Marzo 2021

Immunoterapia di mantenimento nel tumore polmonare a piccole cellule con malattia estesa? Risultati del trial Checkmate 451

A cura di Giuseppe Aprile

Lo studio randomizzato internazionale mira a stabilire se sia efficace la terapia di mantenimento con nivolumab e ipilimumab nel ED-SCLC dopo la chemioterapia di induzione. Pubblicati i risultati per la popolazione generale e subset specifici. 

Owonikoko TK, Park K, Govindan R, Ready N, Reck M, Peters S, Dakhil SR, Navarro A, Rodríguez-Cid J, Schenker M, Lee JS, Gutierrez V, Percent I, Morgensztern D, Barrios CH, Greillier L, Baka S, Patel M, Lin WH, Selvaggi G, Baudelet C, Baden J, Pandya D, Doshi P, Kim HR. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol 2021. Epub ahead of print Mar 8th.

Sebbene nel trattamento del tumore polmonare a piccole cellule con estensione extratoracica (ED-SCLC) sia probabile ottenere una risposta clinica e radiologica, tale risultato è di norma breve e le opzioni in linea successiva rimangono limitate. Poter prolungare l'efficacia della chemioterapia di prima linea è quindi un importante obiettivo nel controllo della malattia ed al momento l'efficacia del mantenimento o del consolidamento non sono provate (Rossi A, et al. Lung Cancer 2010).
 
Lo studio internazionale Checkmate 451 mira esattamente a questo obiettivo e si propone di verificare con un disegno randomizzato in doppio cieco se la terapia di mantenimento sia di efficacia in termini di sopravvivenza overall, obiettivo primario della sperimentazione.
 
Lo studio ha previsto una randomizzazione a tre bracci nei pazienti con PS 0-1 in risposta o stabilità di malattia dopo 3-4 cicli di chemioterapia con platino. I bracci prevedevano a) nivolumab (1 mg/Kg) combinato a ipilimumab (3 mg/Kg) ogni tre settimane per 12 settimane seguito dal solo nivolumab; b) nivolumab (240 mg in flat dose ogni due settimane); ovvero c) placebo. Il trattamento di mantenimento era proseguito fino ad un massimo di due anni o interrotto in caso di progressione, tossicità o decisione del paziente.
La rivalutazione dell'imaging radiologico era centralizzata con revisione indipendente in cieco e seguiva criteri RECIST 1.1
Tra i 1200 pazienti arruolati, 834 sono stati randomizzati ad uno dei bracci del trial; i dati sono stati presentati dopo un follow-up mediano di circa 9 mesi.
 
La sopravvivenza overall - endpoint primario dello studio - non è stata prolungata dalla terapia di mantenimento (mOS 9.2 vs 9.6 mesi per nivo + ipi vs placebo, rispettivamente, HR 0.92, 95%CI 0.75-1.12) ed anche il confronto tra il braccio con solo nivolumab vs placebo ha dato esito deludente (HR 0.84, 95%CI 0.69-1.02), sebbene si sia notato un trend a vantaggio della sopravvivenza overall per i pazienti con SCLC a elevato TMB (>13 mutazioni/megabase).
 
Vale dunque a poco la superiorità in PFS mediana (HR 0.7 sia per la combinazione di immunoterapia vs placebo che per nivolumab vs placebo), endpoint secondario che sarebbe stato considerato nella hierarchical analysis solo in caso di vantaggio in OS. Lo stesso si può affermare per il vantaggio nel tasso di risposta e nel controllo di malattia.
Il mantenimento rimane un tema difficile nel tumore polmonare a piccole cellule.
Lo studio internazionale CheckMate 451, sebbene molto ben disegnato, ha fallito il suo obiettivo principale e non ha dimostrato la superiorità della immunoterapia di mantenimento rispetto al solo placebo nel prolungare l'aspettativa di vita di pazienti con SCLC e malattia estesa controllata dalla chemioterapia di induzione.
 
Non è tuttavia chiaro se una parte della mancata superiorità in efficacia possa essere imputata alla tossicità del trattamento di combinazione - notevole soprattutto quando sono stati utilizzati due farmaci -, al timing di inizio dell'immunoterapia e/o al differente tempo trascorso tra la data dell'ultima chemioterapia e la randomizzazione riportata nei bracci del trial.
 
In ogni caso, la lista delle classi di molecole che non funzionano nel mantenimento si allunga (chemioterapia con topotecan nel E7593, sunitinib nel CALGB 30504, immunoterapia ora), ma rimane aperta la strada del poter combinare l'immunoterapia alla chemioterapia già ab initio per poi proseguirla nella maintenance, come dimostrato con atezolizumab nell'IMpower 133 (Horn L, et al. N Engl J Med 2018) e con durvalumab nel trial CASPIAN (Paz-Ares L, et al. Lancet 2019).