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Immunoterapia negli stadi precoci: quali sono i rischi di tossicità?
Una revisione sistematica / metanalisi pubblicata da Lancet Oncology riassume i dati disponibili in letteratura sui rischi di tossicità severe, interruzioni del trattamento e morti tossiche nei pazienti che ricevono immunoterapia come trattamento adiuvante / neoadiuvante / perioperatorio. Informazioni utili per discutere con i pazienti un quadro bilanciato dei benefici e dei rischi associati al trattamento.
Yu Fujiwara, MD; Nobuyuki Horita, MD PhD; Elio Adib, MD; Susu Zhou, MD; Amin H Nassar, MD; Zain UL Abideen Asad, MD MS; Alessio Cortellini, MD PhD; Abdul Rafeh Naqash, MD. Treatment-related adverse events, including fatal toxicities, in patients with solid tumours receiving neoadjuvant and adjuvant immune checkpoint blockade: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet Oncology. Published:November 24, 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00524-7
Dopo aver cambiato gli standard di terapia per numerosi tumori solidi nel setting avanzato / metastatico, in questi anni l’immunoterapia con immune checkpoint inhibitors è stata sperimentata in un numero crescente di indicazioni negli stadi precoci, come trattamento adiuvante, neoadiuvante / perioperatorio.
Naturalmente, trattandosi di pazienti potenzialmente candidati a guarigione, l’attenzione alla qualità di vita e alle tossicità richiede molta attenzione.
Con queste premesse, gli autori della revisione sistematica / metanalisi pubblicata da Lancet Oncology hanno sintetizzato i dati di letteratura relativi all’incidenza di tossicità severe negli studi condotti con immunoterapia negli stadi precoci.
A tale scopo, hanno condotto una ricerca su PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science e Cochrane Library, aggiornata ad agosto 2023, selezionando gli studi randomizzati che hanno valutato l’aggiunta di un immune checkpoint inhibitor alla terapia adiuvante o neoadiuvante, per i quali fosse disponibile l’informazione relativa alle morti attribuite alla tossicità del trattamento, con un disegno in cui il braccio di controllo (medesimo trattamento del braccio sperimentale, ma senza immunoterapia) consentisse di stimare il “peso” realmente attribuibile all’immunoterapia.
Variabili descritte sono state:
- Le morti correlate al trattamento
- Gli eventi avversi correlati al trattamento, di qualsiasi grado
- Gli eventi avversi correlati al trattamento, di grado 3-4
- Gli eventi avversi seri
- Gli eventi avversi che avessero portato all’interruzione del trattamento.
Complessivamente, la metanalisi ha incluso 28 studi randomizzati, per un totale di 16976 pazienti.
L’aggiunta dell’immunoterapia non ha dimostrato un’associazione statisticamente significativa con l’aumento delle morti correlate al trattamento (Odds Ratio 1.76, intervallo di confidenza al 95% 0.95 – 3.25; p=0.073), senza evidenze di eterogeneità tra i diversi farmaci considerati.
Nel complesso, comunque, il numero assoluto di morti correlate al trattamento è risultato più alto con l’immunoterapia. Nel dettaglio, sono state descritte 40 tossicità fatali in 9864 pazienti trattati con immunoterapia, a fronte di 13 tossicità fatali nei 7112 pazienti dei bracci di controllo. Tra le 40 “morti tossiche” dei bracci con immunoterapia, le più comuni sono state le polmoniti (6 casi, pari al 15%).
L'impiego dell’immunoterapia è risultato associato a un incremento significativo dell’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 (Odds Ratio 2.73, intervallo di confidenza al 95% 1.98 – 3.76; p<0.0001), nonché ad un incremento significativo dell’incidenza di eventi avversi che hanno determinato interruzione del trattamento (Odds Ratio 3.67, intervallo di confidenza al 95% 2.45 – 5.51; p<0.0001), e ad un incremento significativo dell’incidenza di eventi avversi di qualunque grado (Odds Ratio 2.60, intervallo di confidenza al 95% 1.88 – 3.61, p<0.0001).
Un’analisi di sottogruppo ha descritto il confronto delle tossicità negli studi di terapia adiuvante che confrontavano la sola immunoterapia rispetto al placebo: in questi studi, l’immunoterapia risulta associata a un’aumentata incidenza di morti attribuite a tossicità (odds ratio 4.02, intervallo di confidenza 1.04 – 15.63; p=0.044) e di tossicità di grado 3-4 (odds ratio 5.31, intervallo di confidenza 3.08 – 9.15; p<0.0001).
Un’altra analisi di sottogruppo è stata limitata al setting neoadiuvante, dove l’aggiunta dell’immunoterapia non è risultata associata a un incremento significativo delle morti attribuite al trattamento (odds ratio 1.11, intervallo di confidenza al 95% 0.38 – 3.29; p=0.84) né ad un incremento significativo degli eventi avversi di grado 3–4 (odds ratio 1.17, intervallo di confidenza al 95% 0.90 – 1.51; p=0.23).
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori della metanalisi concludono che l’aggiunta dell’immunoterapia nei pazienti candidati a terapie peri-operatorie negli stadi precoci di malattia è associata a un incremento significativo degli eventi avversi severi e delle tossicità che comportano una interruzione del trattamento.
Gli autori sottolineano che, anche se sul totale degli studi considerati il rischio di morti tossiche non è risultato significativamente aumentato con l’immunoterapia, i numeri assoluti documentano comunque un certo rischio di tossicità fatale, e tale evenienza è tutt’altro che trascurabile, dal momento che si tratta di pazienti candidati a una lunga aspettativa di vita e potenzialmente alla guarigione.
La comunicazione completa con i pazienti candidati alla terapia comporta una discussione attenta dei benefici e dei rischi associati al trattamento stesso. Come per le misure di efficacia nel setting adiuvante e neoadiuvante, anche le misure di tossicità vanno espresse e discusse non soltanto in termini relativi, ma anche in termini assoluti. Un incremento relativo del 50% può sembrare notevole, ma in termini assoluti il passaggio da un rischio dell’1% a un rischio dell’1.5% spaventa meno.
