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Martedì, 19 Luglio 2022

Immunoterapia, patologie autoimmuni, tossicità e outcome: una matassa complessa da districare

A cura di Fabio Puglisi

L’immunoterapia è gravata da effetti collaterali immuno-relati e, data la similitudine tra questi e le manifestazioni cliniche dell’autoimmunità, i pazienti con malattie autoimmune sono spesso esclusi dai trial con inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs). Uno studio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha analizzato la sicurezza e l’efficacia della terapia con ICIs in pazienti oncologici con patologie autoimmuni. Inoltre, è stata valutata l’associazione tra eventi avversi immuno-relati e outcome. 

Han CY et al. Association Between Toxic Effects and Survival in Patients With Cancer and Autoimmune Disease Treated With Checkpoint Inhibitor Immunotherapy. JAMA Oncol 2022, Epub ahead of print. 

Lo studio ha rivisto le cartelle 1822 pazienti con diagnosi di tumore solido tra gennaio 2015 e dicembre 2018 e che avessero ricevuto un trattamento con anti-PD1 o anti-PDL1 in monoterapia o in combinazione. 

Allo scopo dello studio la definizione di patologia autoimmune “attiva” prevedeva la necessità di terapia immunosoppressiva all’avvio dell’immunoterapia anti-tumorale.  

Per flare patologico si è inteso un peggioramento della patologia autoimmune, mentre gli eventi avversi immuno-relati (irAEs) dovevano essere chiaramente indipendenti dalla patologia autoimmune per essere definiti tali. 

Per eventi tossici immuno-relati si è Intesa la presenza di flare patologico, di irAEs, o entrambi, classificati utilizzando la gradazione CTCAE versione 5.0. La risposta agli ICIs è stata riportata in accordo ai RECIST versione 1.1. L’associazione tra effetti tossici e sopravvivenza è stata valutata in analisi multivariata con regressione di Cox, considerando gli effetti tossiciti come co-variata tempo-dipendente. 

Su un totale di 1822 pazienti con 18 tipi di tumore trattati con ICIs, 147 pazienti (8.1%) avevano una concomitante patologia autoimmune. Non sono state osservate differenze significative nelle due diverse coorti con o senza patologia autoimmune.  

Le diagnosi più comuni di patologia autoimmune erano la psoriasi (n = 38) e l’artrite reumatoide (n = 18); in totale 25 (16.9%) pazienti con patologia autoimmune presentavano una forma attiva con necessità di terapia immunosoppressiva all’avvio del trattamento con ICIs.

I tassi di risposta (28.6% vs 25.7%, P = 0.43) e l’overall survival (HR = 0.95; 95%CI, 0.76-1.17; P = .61) sono risultati simili tra le coorti con e senza patologia autoimmune.

Fra I 147 pazienti con patologia autoimmune, 87 (59.1%) hanno sperimentato una tossicità immuno-relata: 20 (13.6%) con flare patologico, 45 (30.6%) con irAE, e 22 (14.9%) con entrambe le manifestazioni cliniche.

La maggior parte dei flare è stata di intensità moderata, con l’81% (34/42) di grado 1-2 e il 19% (8/42) di grado 3; il 33% (14/42) dei pazienti con flare ha richiesto un trattamento con agenti immunosoppressivi. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato irAEs di grado 1-2 (76%; 51/67), il 19% (13/67) di grado 3, e il 3% (2/67) di grado 4; complessivamente, il 37.7% (40/106) degli irAEs sono stati trattati con immunosoppressori. 

I pazienti con patologia autoimmune attiva hanno sperimentato un flare più spesso rispetto ai pazienti con patologia autoimmune latente (60.0% vs 22.1%, P < .001).

I pazienti con patologia autoimmune che hanno sperimentato un effetto tossico immuno-relato hanno avuto tassi di risposta più alti dopo trattamento con ICIs (42.5% vs 8.3%, P < 0.001). In analisi multivariata, i pazienti con patologia autoimmune che  hanno sperimentato effetti tossici hanno avuto un miglioramento in overall survival rispetto ai pazienti senza effetti tossici (HR = 0.55; 95% CI, 0.32-.95; P = 0.03). Sebbene i pazienti con patologia autoimmune attiva abbiano avuto tassi di risposta simili (24.0% vs 29.5%, P = 0.64), l’overall survival è risultata peggiore (HR = 2.81; 95% CI, 1.41-5.58; P =0 .003).

Pazienti con tumore e patologia autoimmune hanno risposte e sopravvivenza simili con l’immunoterapia rispetto a pazienti senza patologia autoimmune. 

Il flare della patologia autoimmune è stato generalmente moderato, e ha richiesto un trattamento immunosoppressivo nel 33% dei casi. 

I pazienti con patologia autoimmune attiva hanno avuto un outcome peggiore, probabilmente a causa di una attivazione delle cellule T meno performante a causa della immunosoppressione. 

Gli effetti tossici immuno-relati, possibile manifestazione dell’attivazione delle cellule T, sembrerebbero suggerire una maggiore efficacia della immunoterapia. 

I risultati di questo studio vanno presi con cautela, considerando che i pazienti con patologia autoimmune attiva hanno di per sé una prognosi peggiore.