Immunoterapia
Mercoledì, 18 Settembre 2024

KEYNOTE-522 porta il dato in OS ad ESMO 2024

A cura di Fabio Puglisi

KEYNOTE-522 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l'efficacia di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia neoadiuvante e adiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in stadio precoce. Ad ESMO 2024 sono stati presentati i risultati aggiornati a 5 anni, parallelamente e meritatamente pubblicati su NEJM.

Schmid P, et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2024 (Epub ahead of print). 

Il sottotipo triplo negativo (TNBC) è una delle forme più aggressive di carcinoma mammario. Pembrolizumab, un inibitore del checkpoint PD-1, è stato precedentemente approvato per il trattamento del TNBC in fase iniziale sulla base dei miglioramenti osservati in termini di  pathological complete response (pCR) e di event-free survival (EFS). 

Lo studio KEYNOTE-522 ha arruolato pazienti con TNBC, con diagnosi confermata centralmente, in stadio II o III (T1c N1–2, T2–4 N0–2), non trattate in precedenza.  

Un totale di 1174 pazienti è stato randomizzato con un rapporto 2:1 a ricevere pembrolizumab o placebo, insieme a paclitaxel e carboplatino, seguito da doxorubicina-ciclofosfamide o epirubicina-ciclofosfamide. Dopo l'intervento chirurgico definitivo, le pazienti hanno proseguito con pembrolizumab o placebo per un massimo di nove cicli. Gli endpoint primari erano la pCR e la EFS, mentre la overall survival (OS) era un endpoint secondario. 

L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il metodo di Kaplan-Meier per stimare la OS e la EFS, con confronti tra i gruppi effettuati mediante il test log-rank. Gli hazard ratio (HR) e i 95% confidence intervals (CI) sono stati calcolati con il modello proporzionale di Cox stratificato. Il follow-up mediano è stato di 75.1 mesi.

Caratteristiche principali della popolazione in studio

  • Gruppo pembrolizumab–chemioterapia: 784 pazienti
  • Gruppo placebo– chemioterapia: 390 pazienti
  • Età mediana: bilanciata tra i gruppi, 49 anni. Circa il 13% delle pazienti aveva 65 anni o più.
  • Stato nodale: circa il 52% delle pazienti aveva linfonodi positivi.
  • Dimensione del tumore: Il 69% delle pazienti aveva tumori di dimensioni T1–T2 
  • Stato PD-L1: Il 56% dei pazienti aveva un combined positive score (CPS) di PD-L1 ≥1, il 16% aveva un CPS di PD-L1 <1, mentre nel restante 28% lo stato PD-L1 non era noto o non era stato testato. 

Alla data del cutoff (22 marzo 2024), il 14.7% delle pazienti nel gruppo pembrolizumab-chemioterapia era deceduto rispetto al 21.8% del gruppo placebo-chemioterapia (P = 0.002). La OS stimata a 5 anni è stata dell’86.6% nel gruppo pembrolizumab- chemioterapia rispetto all’81.7% nel gruppo placebo- chemioterapia (HR per evento morte 0.65; 95% CI, 0.51–0.83). La EFS a 5 anni è stata dell’81.2% nel gruppo pembrolizumab contro il 72.2% nel gruppo placebo (HR per evento o morte 0.65; 95% CI, 0.51–0.83; P < 0.001). I principali eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (34.5% nel gruppo pembrolizumab vs. 33.4% nel gruppo placebo) e anemia (18.0% vs. 14.9%). Gli eventi avversi immuno-mediati sono stati più frequenti nel gruppo pembrolizumab (35.0% vs. 13.1%), in particolare le endocrinopatie come l’ipotiroidismo (15.1% vs. 5.7%).

Lo studio KEYNOTE-522 ha dimostrato che l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante, seguita da terapia adiuvante, porta a un miglioramento significativo sia della OS che della EFS in pazienti con TNBC in stadio precoce ad alto rischio. 

In particolare, la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia ha aumentato la sopravvivenza globale a 5 anni dell'86.6% rispetto all'81.7% del placebo. Inoltre, la EFS a 5 anni è stata dell'81.2% nel gruppo pembrolizumab, con una riduzione del rischio di recidive o progressione di malattia del 35% rispetto al placebo.

Tra i punti di forza dello studio, il disegno (fase 3 randomizzato e controllato con placebo), l’ampio campione di pazienti (1174 pazienti, rappresentativi di una popolazione ad alto rischio), i follow-up lungo (oltre 6 anni di follow-up).

Tra i punti di debolezza, ancora il disegno: ricordiamo la mancanza di confronto tra fasi neoadiuvante e adiuvante. Infatti, lo studio non era progettato per distinguere il contributo relativo di queste due fasi. Le analisi di sottogruppo richiedono cautela nell'interpretazione, dal momento che alcuni sottogruppi sono sottodimensionati.