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Sabato, 13 Ottobre 2018

La qualità di vita è rilevante per valutare una terapia antitumorale? A parole sì, nei fatti meno!

A cura di Massimo Di Maio

L’assenza di valutazione della qualità di vita, nonché l’assenza dei risultati nella pubblicazione dello studio, rappresentano un elemento negativo per la valutazione del valore di un trattamento antitumorale. Una revisione sistematica evidenzia che tali difetti sono molto comuni.

L Marandino, A La Salvia, C Sonetto, E De Luca, D Pignataro, C Zichi, R F Di Stefano, E Ghisoni, P Lombardi, A Mariniello, M L Reale, E Trevisi, G Leone, L Muratori, M Marcato, P Bironzo, S Novello, M Aglietta, G V Scagliotti, F Perrone, M Di Maio; Deficiencies in health-related quality of life assessment and reporting: a systematic review of oncology randomized phase III trials published between 2012 and 2016, Annals of Oncology, , mdy449, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy449

Sia per le agenzie regolatorie che per le società scientifiche, la qualità di vita rappresenta un importante endpoint per la valutazione dei trattamenti antitumorali. L’impatto positivo o negativo in termini di qualità di vita possono assumere un’importanza notevole nell’interpretazione complessiva del valore dei trattamenti, specialmente nei casi (non pochi) in cui il vantaggio in termini di efficacia sia modesto in termini assoluti e caratterizzato da una dubbia rilevanza clinica.

L’analisi della qualità di vita rappresenta senza dubbio una sfida metodologica, sia per la scelta degli strumenti più adeguati, sia per la modalità di gestione degli inevitabili dati mancanti, che per la modalità di presentazione dei risultati.

Con tali limiti in mente, l’assenza di valutazione della qualità di vita, nonché l’assenza dei risultati nella pubblicazione dello studio, rappresentano un elemento negativo per la valutazione complessiva del valore del trattamento.

La revisione sistematica pubblicata da Annals of Oncology ha considerato eleggibili per l’analisi tutti gli studi randomizzati di fase III, condotti con farmaci antitumorali in qualunque neoplasia solida, pubblicati nel periodo compreso tra il 2012 e il 2016 su 11 riviste internazionali: nel dettaglio, 8 riviste oncologiche (Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Journal of the National Cancer Institute, Annals of Oncology, JAMA Oncology, European Journal of Cancer, British Journal of Cancer, Cancer) e 3 riviste mediche generali (New England Journal of Medicine, Lancet e JAMA).

Dalla pubblicazione (ed eventualmente dal protocollo di studio, quando disponibile in allegato alla pubblicazione) sono state ricavate le informazioni relative agli endpoint dello studio (endpoint primario, secondari, esploratori), e lo spazio dedicato alla descrizione dei risultati di qualità di vita (quando presente tra gli endpoint) nella pubblicazione. L’eventuale pubblicazione secondaria, contenente i risultati di qualità di vita dello studio, è stata ricercata in PubMed.

Obiettivi dell’analisi erano:

  • La descrizione della prevalenza della qualità di vita come endpoint negli studi randomizzati di fase III condotti in ambito oncologico;
  • La descrizione dell’underreporting della qualità di vita nelle pubblicazioni relative agli studi in cui essa è compresa tra gli endpoint.

Le analisi sono state condotte sulla casistica complessiva di tutti gli studi identificati, nonché sui sottogruppi degli studi classificati per :

  • Anno di pubblicazione
  • Tipologia di finanziamento dello studio (profit vs. no profit)
  • Disegno dello studio (superiorità vs non inferiorità e studio in aperto vs in cieco)
  • Tipo di neoplasia
  • Tipo di trattamento oggetto dello studio (chemioterapia; terapia ormonale; terapia a bersaglio molecolare; immunoterapia)
  • Setting dello studio (adiuvante / neoadiuvante; malattia avanzata)

Complessivamente, sono state incluse nell’analisi 446 pubblicazioni.
La qualità di vita (che era endpoint primario dello studio solo in 5 casi) non risultava compresa tra gli endpoint dello studio in 210 casi, pari al 47.1% delle pubblicazioni.

Nel dettaglio, la qualità di vita non risultava compresa nel 40.1% degli studi condotti in pazienti con malattia avanzata / metastatica; nel 39.7% degli studi profit e nel 53.6% degli studi no profit.

Prendendo in considerazione le 231 pubblicazioni nelle quali la qualità di vita era endpoint secondario o esploratorio, i risultati di qualità di vita erano presenti nella pubblicazione in 143 casi (pari al 61.9%), risultando invece assenti nel rimanente 38.1% dei casi. Nel dettaglio, i risultati di qualità di vita non erano presenti nel 37.6% delle pubblicazioni di studi condotti in pazienti con malattia avanzata / metastatica, nel 37.1% delle pubblicazioni di studi profit e nel 39.3% delle pubblicazioni di studi non profit.

Le analisi di sottogruppo evidenziano che la percentuale di studi che non prevedevano la qualità di vita come endpoint, nonché la percentuale di pubblicazioni nelle quali i risultati di qualità di vita erano assenti (pur essendo tra gli endpoint) è risultata elevata per tutti i tipi di tumore e per tutti i tipi di trattamento.

Nel complesso, la ricerca in PubMed ha consentito di identificare 70 pubblicazioni secondarie, nelle quali gli autori hanno riportato i risultati di qualità di vita dello studio precedentemente pubblicato. Considerando gli studi che includevano la qualità di vita tra gli endpoint, ma le cui pubblicazioni primarie non contenevano i risultati di qualità di vita, la probabilità di pubblicazione secondaria di tali risultati è stata del 12.5% a 1 anno, del 30.9% a 2 anni e del 40.3% a 3 anni dalla pubblicazione primaria.

Dividendo gli studi in positivi o negativi (a seconda dell’interpretazione data dagli autori al risultato principale), l’assenza di risultati di qualità di vita nella pubblicazione primaria è risultata elevata in entrambi i gruppi (36.5% per gli studi positivi e 39.4% per gli studi negativi), pur essendo maggiore per gli studi positivi la successiva chance di pubblicazione secondaria dei risultati.

La revisione sistematica pubblicata su Annals of Oncology evidenzia che, nonostante da anni la qualità di vita venga riconosciuta come endpoint rilevante per la valutazione dei trattamenti oncologici, la prevalenza del suo impiego nelle sperimentazioni cliniche, nonché la completezza della presentazione dei risultati nelle pubblicazioni sono ancora largamente subottimali.

I risultati di qualità di vita sono spesso assenti anche quando lo studio è accettato per la pubblicazione su riviste di elevato impact factor, e spesso la pubblicazione di tali risultati viene affidata ad una seconda pubblicazione, quasi sempre accettata da una rivista di impact factor inferiore e soprattutto con un certo ritardo rispetto alla pubblicazione principale.

Se è vero che non stupisce l’elevata percentuale di assenza di qualità di vita tra gli endpoint degli studi condotti nel setting adiuvante e neoadiuvante (dove l’obiettivo guaritivo del trattamento può in alcuni casi far esplicitamente accettare un impatto negativo – e si spera transitorio – sulla qualità di vita), lo stesso non si può dire per gli studi condotti nel setting di pazienti con malattia avanzata e metastatica, dove la valutazione complessiva del rapporto tra benefici e rischi del trattamento non dovrebbe prescindere dall’adozione dei patient-reported outcomes.

Spiace che l’impiego della qualità di vita e la presentazione dei risultati lascino molto a desiderare anche nelle sperimentazioni accademiche, o comunque condotte da un promotore no profit.

Potrebbe non sorprendere l’assenza di dettagli sulla qualità di vita nel caso di studi comunque giudicati negativi sulla base dell’interpretazione degli endpoint di efficacia e/o tossicità. Peraltro, il fatto che molti studi conclusi con risultato positivo (e che quindi possono portare potenzialmente all’approvazione di un trattamento, alla modifica delle linee guida e al possibile impiego del trattamento nella pratica clinica) non contengano nella pubblicazione i dettagli relativi all’analisi di qualità di vita deve far riflettere. Specialmente quando i vantaggi in termini di efficacia (in sopravvivenza globale o a maggior ragione in sopravvivenza libera da progressione) sono modesti, il risultato di qualità di vita dovrebbe essere rilevante per l’interpretazione complessiva del risultato.