Master protocol: tanti studi clinici in uno, maggiori opportunità sperimentali.

Negli ultimi anni abbiamo assistito ad una importante evoluzione della metodologia delle sperimentazioni cliniche condotte nei pazienti oncologici.

Al posto della classica selezione dei pazienti basata sul solo organo d’origine e sulla rispettiva istologia tumorale, sono stati disegnati studi “basket” (vale a dire studi condotti con un farmaco selezionando i pazienti sulla base della presenza di un target molecolare, in tipi diversi di tumori) o studi “umbrella” (vale a dire studi condotti con più farmaci ciascuno dei quali impiegato sulla base della presenza del rispettivo target). Il concetto di “master protocol” evidenzia l’opportunità di prevedere, nell’ambito di un medesimo protocollo sperimentale, più trattamenti sperimentali, con una analisi basale delle caratteristiche molecolari del singolo tumore, che rappresenti quindi per il paziente l’opportunità di ricevere uno tra diversi trattamenti, sula base delle caratteristiche molecolari.

Il Lung Cancer Master Protocol (Lung-MAP; S1400) è stato disegnato proprio come “master protocol” biomarker-driven, vale a dire basato sulla caratterizzazione molecolare del tumore, specificamente per il tumore del polmone ad istologia squamosa. A differenza delle notevoli innovazioni terapeutiche a cui abbiamo assistito negli ultimi anni nell’adenocarcinoma, grazie all’identificazione di numerosi target molecolari e alla disponibilità dei relativi farmaci a bersaglio, le novità in tema di trattamenti personalizzati nel tumore squamoso sono state deludenti. A buon diritto, quindi, questo setting può essere definito un “unmet need”: nessun trattamento di provata efficacia al di là della “classica” chemioterapia e dell’immunoterapia.

Lo studio è stato il primo “master procotol” di questo tipo avviato da parte del National Cancer Institute (NCI) statunitense. La stesura e la conduzione del protocollo si sono basate su una partnership pubblico-privato, che ha coinvolto, nell’ambito del National Clinical Trials Network dell’NCI, varie aziende farmaceutiche.

Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti adulti, affetti da tumore del polmone non a piccole cellule, ad istologia squamosa, con malattia recidiva o metastatica, precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino e con un ECOG performance status compreso tra 0 e 2.

Lo studio prevedeva uno screening molecolare basato sull’impiego del test FoundationOne (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), basato su tecnica di next-generation sequencing del tessuto tumorale.

La parte clinica prevedeva la conduzione di diversi sotto-studi, alcuni “biomarker-driven”, vale a dire legati alla presenza di una specifica alterazione molecolare, e altri “non-match”, vale a dire impiegando trattamenti che non prevedevano selezione per uno specifico target, e che quindi consentivano l’inclusione dei pazienti non eleggibili per i sottostudi “biomarker-driven”.

Lo studio consentiva un eventuale pre-screening (durante la precedente linea di trattamento), e al momento della progressione di malattia il paziente veniva incluso e assegnato al braccio di trattamento sulla base delle caratteristiche molecolari. In alternativa, il paziente poteva essere screenato direttamente al momento della progressione di malattia.

I sottostudi “biomarker-driven” valutavano il taselisib (inibitore di PIK3CA ), il palbociclib (inibitore di CDK 4-6), AZD4547 (inibitore di FGFR ), rilotumumab + erlotinib (in caso di alterazione di MET), talazoparib (PARP inibitore), e telisotuzumab vedotin (MET).

I sottostudi “non-match” hanno invece valutato il durvalumab, oppure la combinazione di nivolumab + ipilimumab in caso di malattia naive al trattamento immunoterapico, e durvalumab + tremelimumab in caso di malattia in progressione dopo un precedente trattamento immunoterapico.