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Patologia gastrointestinale
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Mutazioni di POLE/POLD1 nel paziente con CRC: rare, ma se ci sono l'immunoterapia è super efficace
Uno studio retrospettivo internazionale studia l'effetto dell'immunoterapia su un gruppo di 27 pazienti con carcinoma colorettale avanzato e mutazione di polimerasi epsilon (POLE) o delta 1 (POLD1), comparandolo a quello ottenuto nei pazienti con carcinoma colorettale MSI.
Ambrosini M, et al. Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1 proofreading-deficient metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2024 May 3:S0923-7534(24)00104-2.
Tra i pazienti con carcinoma colorettale in stadio IV, il gruppo dove storicamente l'effetto dell'immunoterapia (agente singolo o combinazione) è più evidente è quello dei tumori con instabilità micosatellitare. Eppure, pur senza alcuna mutazione nel processo del mismatch repair, un piccolo gruppo di pazienti (1%) ha un neoplasia ipermutata con un altissimo numero di mutazioni somatiche (oltre 100 per Megabase).
Questo gruppo, descritto anche in altre neoplasie solide in primis i tumori dell'endometrio, è caratterizzato dall'avere una mutazione nella polimerasi epsilon (POLE) o delta 1 (POLD1) che conferisce un difetto nel proofriding che fa accumulare mutazioni e condiziona un microambiente arricchito in linfociti T e espresssione di checkpoint immunitari.
Lo studio internazionale retrospettivo recentemente pubblicato studia le caratteristiche clinicopatologiche, genomiche e cliniche di questo raro gruppo di neoplasie e ne compara l'efficacia del trattamento con immunoterapia rispetto ai risultati ottenuti rispetto a un gruppo di 610 pazienti con instabilità dei microsatelliti.
La presenza di mutazioni di POLE/POLD1 è più frequente in individui maschi, giovani, con neoplasia del colon destro priva di mutazioni di RAS/BRAF.
Da un punto di vista molecolare si conferma che le neoplasie con mutazione di POLE/POLD1 hanno un elevato TMB.
Da un punto di vista clinico, quando comparati ai pazienti con CRC MSI i pazienti con CRC POLE/POLD1 mutato hanno un ancor più elevato tasso di risposta (RR 89% vs 54%), e ad un follow-up mediano di circa 2 anni una PFS più duratura (HR 0.24, 95%CI 0.08-0.74, P <0.01) e una migliore sopravvivenza overall (HR 0.38, 95% CI 0.12-1.18, P < 0.09), dati confermati anche nella analisi multivariata che ha considerato il tipo di altreazione genica.
Lo studio - seppur retrospettivo - porta ad un altro tassello di informazione nel selezionare pazienti (questa volta molto rari) con massimo beneficio dall'immunoterapia: la presenza di mutazione di POLE/POLD1 è in questi casi un potente fattore predittore positivo di outcome.
Rimane da stabilire il valore clinico di questa alterazione (VUS) quando riscontrata nei pazienti con neoplasia MSI-H/dMMR, dove tuttavia si correla raramente a un fenotipo ipermutato, e quello della mutazione di POLD1, che invece si riscontra più spesso nei casi di neoplasia con instabilità microsatellitare.
Sebbene le società scientifiche non raccomandino un test NGS per l'inquadramento iniziale di pazienti con carcinoma colorettale avanzato, il poter individuare questi pazienti suggerisce le basi per una riflessione: forse varrebbe la pena valutare un'analisi costo/beneficio per un futuro utilizzo di un "piccolo" pannello che includa anche POLE/POLD1.
