Immunoterapia
Lunedì, 19 Agosto 2024

Nivolumab + ipilimumab per il tumore del rene: follow-up più lungo, conferma del beneficio

A cura di Massimo Di Maio

Pubblicati su Annals of Oncology i risultati con un follow-up di 8 anni dello studio Checkmate 214: la combinazione di nivolumab e ipilimumab conferma un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale nei pazienti con tumore del rene avanzato a prognosi intermedia e sfavorevole.

Tannir NM, Albigès L, McDermott DF, Burotto M, Choueiri TK, Hammers HJ, Barthélémy P, Plimack ER, Porta C, George S, Donskov F, Atkins MB, Gurney H, Kollmannsberger CK, Grimm MO, Barrios C, Tomita Y, Castellano D, Grünwald V, Rini BI, Jiang R, Desilva H, Federov V, Lee CW, Motzer RJ. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 8-year follow-up results of efficacy and safety from the phase III CheckMate 214 trial. Ann Oncol. 2024 Aug 2:S0923-7534(24)01516-3. doi: 10.1016/j.annonc.2024.07.727. Epub ahead of print. PMID: 39098455.

Da alcuni anni, il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato si avvale di varie combinazioni di farmaci, che hanno dimostrato efficacia superiore rispetto all’inibitore di tirosino-chinasi multitarget sunitinib.

Tra queste combinazioni, disponibili nella pratica clinica anche italiana, la combinazione di nivolumab e ipilimumab è l’unica che comprende due farmaci immunoterapici, mentre le altre combinazioni (pembrolizumab + axitinib, pembrolizumab + lenvatinib, nivolumab + cabozantinib) si avvalgono dell’impiego di un farmaco immunoterapico combinato con un inibitore di tirosino-chinasi.

Tutti i suddetti schemi di trattamento sono stati testati in studi registrativi in cui il braccio di controllo era rappresentato dal sunitinib, e al momento non esistono confronti diretti. Anno dopo anno, successivamente alla pubblicazione delle analisi primarie di ciascuno studio, si stanno progressivamente accumulando dati più maturi corrispondenti a follow-up più lunghi di ciascuno studio.

In questo scenario, si inseriscono i risultati recentemente pubblicati da Annals of Oncology dello studio Checkmate 214, corrispondenti a un follow-up mediano di 8 anni.

Lo studio Checkmate 214 prevedeva l’inclusione di pazienti con tumore renale avanzato. 

I pazienti randomizzati al braccio sperimentale ricevevano la combinazione di nivolumab (alla dose di 3 mg/kg) più ipilimumab (alla dose di 1 mg/kg) ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti dal solo nivolumab somministrato alla dose di 3 mg/kg o 240 mg totali ogni due settimane, oppure alla dose di 480 mg totali ogni 4 settimane.

I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano suntinib, alla dose di 50 mg al giorno, per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di pausa.

Gli endpoint primari dello studio comprendevano la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e la proporzione di risposte obiettive (objective response rate, ORR) nella popolazione di pazienti a prognosi intermedia / sfavorevole (intermediate / poor risk). Gli outcome nella popolazione complessiva dello studio (inclusi quindi anche i pazienti a rischio favorevole, a formare la popolazione complessiva intention-to-treat) erano endpoint secondari. Infine, l’outcome nel solo sottogruppo dei pazienti a rischio favorevole era un endpoint esploratorio.

L’analisi pubblicata corrisponde a un follow-up mediano di 8 anni (99.1 mesi). Nella popolazione di pazienti a prognosi intermedia / sfavorevole, il trattamento con nivolumab + ipilimumab si dimostra significativamente superiore al sunitinib in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0.69, intervallo di confidenza al 95% 0.59 – 0.81).

La differenza a favore del trattamento sperimentale risulta statisticamente significativa anche nella popolazione complessiva intention-to-treat (hazard ratio 0.72, intervallo di confidenza al 95% 0.62 – 0.83). Infine, nella popolazione di pazienti a prognosi favorevole, la differenza a favore della combinazione immunoterapica non raggiunge la significatività statistica (hazard ratio 0.82, intervallo di confidenza al 95% 0.60 – 1.13).

Gli autori descrivono la probabilità di sopravvivenza libera da progressione a lungo termine (90 mesi): tale probabilità è risultata pari al 22.8% con nivolumab + ipilimumab rispetto al 10.8% con sunitinib nella popolazione intention-to-treat, pari al 25.4% rispetto all’8.5% nella popolazione di pazienti a prognosi intermedia / sfavorevole, e pari al 12.7% rispetto al 17.0% nella popolazione di pazienti a prognosi favorevole.

La proporzione di risposte obiettive è risultata pari al 39.5% con nivolumab + ipilimumab rispetto al 33.0% con sunitinib nella popolazione intention-to-treat, pari al 42.4% rispetto al 27.5% nella popolazione di pazienti a prognosi sfavorevole, pari al 29.6% rispetto al 51.6% nella popolazione di pazienti a prognosi favorevole.

La proporzione di risposte complete è risultata superiore con la combinazione di nivolumab + ipilimumab rispetto al sunitnib, in tutte le categorie di rischio: nel dettaglio, 12.0% rispetto al 3.5% nella popolazione complessiva intention-to-treat; 11.8% rispetto al 2.6% nella popolazione a prognosi intermedia / sfavorevole; 12.8% rispetto al 6.5% nella popolazione a prognosi favorevole).

La durata mediana della risposta è stata pari a 76.2 mesi con nivolumab + ipilimumab rispetto a 25.1 mesi con sunitinib nella popolazione intention-to-treat; pari a 82.8 mesi rispetto a 19.8 mesi nella popolazione di pazienti a prognosi intermedia / sfavorevole, e pari a 61.5 mesi rispetto a 33.2 mesi nella popolazione di pazienti a prognosi favorevole.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori sottolineano che lo studio Checkmate 214 vanta il più lungo follow-up tra gli studi registrativi delle combinazioni attualmente disponibili nella pratica clinica.

Come discusso più volte in questi anni, la scelta del trattamento ottimale per questi pazienti soffre dell’assenza di confronti diretti tra le varie combinazioni disponibili.

Anche se l’analisi condotta con un follow-up aggiornato evidenzia un risultato in sopravvivenza globale che, pur non raggiungendo la significatività statistica, va nella direzione del beneficio anche per i pazienti a prognosi favorevole, è opportuno ricordare che l’analisi della progression-free survival dello studio, sin dalla prima analisi, ha evidenziato un’interazione di tipo qualitativo, con l’outcome a favore della combinazione sperimentale nei pazienti a prognosi intermedia / sfavorevole, e a favore del sunitinib nei pazienti a prognosi favorevole.

Anche se il recente aggiornamento delle linee guida ESMO ha aggiunto la combinazione di nivolumab e ipilimumab tra le opzioni possibili anche nei pazienti a prognosi favorevole, è opportuno ricordare che in Italia la suddetta combinazione è rimborsata per i soli pazienti a prognosi intermedia e sfavorevole.