Pembrolizumab e carico mutazionale nel carcinoma mammario: prudenza e ottimismo

Vi è evidenza di una potenziale maggiore efficacia dell’immunoterapia nel setting di prima linea metastatica. In accordo a questa osservazione, lo studio di fase III KEYNOTE-119 con il pembrolizumab in monoterapia verso una chemioterapia in seconda o terza linea in pazienti con carcinoma mammario triple negative non ha dimostrato alcuna differenza significativa nell’endpoint primario overall survival (OS). La delusione generata dai risultati ha ribadito l’importanza di indirizzare la ricerca su specifici biomarcatori di cui dovrebbe essere arricchita la popolazione in studio. Tra i potenziali marcatori di beneficio dall’immunoterapia rientra il tumor mutational burden (TMB).

Per TMB si intende il numero di mutazioni con la regione codificante un genoma tumorale ed è comunemente riportato come il numero di mutazioni non-sinonime per megabase (Mut/Mb). In uno studio del 2018, su quasi 4000 campioni di carcinoma mammario analizzati mediante whole-exome o gene panel sequencing, circa il 5% aveva un TMB d i≥ 10. Come atteso, è stata osservata una variabilità in TMB fra i diversi sottotipi di carcinoma con TMB mediani più elevati nelle forme 

triple negative e più bassi nelle HER2-negative e nelle ER-positive o PgR-positive. 

Sebbene aneddotiche, sono state osservate risposte all’immunoterapia in pazienti con tumori con alto carico mutazionale (HTMB).  Recentemente, è stata dimostrata la robustezza dei pannelli genici analizzati a livello tissutale o nel DNA tumorale circolante, nella stima del TMB, sebbene una definizione universale di HTMB sia stata stabilita solo di recente. 

Da queste premesse è derivato uno studio volto a valutare l’efficacia della monoterapia con pembrolizumab in pazienti con carcinoma mammario avanzato selezionate sulla base dell’HTMB tumorale. Lo studio TAPUR è uno studio prospettico di fase II, un basket trial pragmatico disegnato per identificare segnali di attività antitumorale di targeted therapy in pazienti con tumori in stadio avanzato che presentano alterazioni genomiche conosciute come target terapeutici.  

Parte di questo studio è l’analisi condotta su una coorte di pazienti con carcinoma mammario metastatico con HTMB trattate con with pembrolizumab single-agent.

Endpoint primario:  disease control definito come risposta completa o parziale osservata a 8 settimane o dopo o malattia stabile della durata di almeno 16 settimane, in accordo ai criteri RECIST version 1.1. 

Endpoint secondari: PFS, OS, tossicità. 

Principali criteri di eleggibilità: tumori solidi avanzati o metastatici misurabili, PS ECOG di 0-1, patologia tumorale per la quale il pembrolizumab non fosse già approvato da FDA al tempo dell’arruolamento. Erano escluse le pazienti con “bone-only disease”, con malattia encefalica attiva, con meningite carcinomatosa, con interstiziopatia polmonare, con polmonite non infettiva che richiedesse steroidi, o con malattia autoimmune.  Inoltre, erano escluse pazienti trattate con vaccini vivi entro i 30 giorni dall’avvio del trattamento o precedentemente trattate con agenti anti–PD-1, anti–PD-L1, o anti-CTLA 4. 

Fra i requisiti per poter ricevere il pembrolizumab, doveva essere riportato un HTMB nel tessuto tumorale ottenuto dal tumore primitivo o da una sede metastatica o nel DNA tumorale circolante. Il protocollo definiva l’HTMB come ≥ 9 Mut/Mb.

Le pazienti hanno ricevuto pembrolizumab 2 mg/kg (n=8) o 200 mg (n=20) q21 fino a progressione di malattia.