Prima linea di terapia senza platino: ieri una speranza, oggi uno scenario concreto

L’immunoterapia di nuova generazione è già realtà, nella pratica clinica, grazie ai risultati ottenuti in seconda linea nei pazienti con NSCLC avanzato, con l’anticorpo anti-PD1 nivolumab dopo fallimento della terapia con platino. Vari altri farmaci anti-PD1 (tra cui il pembrolizumab) e anti-PDL1 (tra cui atezolizumab) sono attualmente oggetto di sperimentazione clinica nel NSCLC avanzato, anche nel setting di prima linea.

In passato, vari tentativi di “accantonare” la terapia con platino come trattamento di prima linea sono falliti: schemi di chemioterapia senza platino, pur attivi, hanno documentato una efficacia inferiore allo standard; farmaci biologici come gli inibitori di tirosino chinasi di EGFR, anche se molto attivi nei casi selezionati per la presenza della mutazione, sono purtroppo nettamente meno efficaci quando impiegati in pazienti non selezionati.

In questo scenario, si inserisce lo studio KEYNOTE 024, che ha valutato l’efficacia di pembrolizumab rispetto alla “classica” chemioterapia con platino come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato. Come noto, mentre nivolumab ha evidenziato efficacia in seconda linea indipendentemente dall’espressione immunoistochimica di PD-L1, i dati preliminari con pembrolizumab hanno suggerito una maggiore attività del farmaco nei casi selezionati per elevata espressione di PD-L1. Sulla base di tale dato, l’inclusione nello studio KEYNOTE 024 è stata ristretta ai casi con espressione di PD-L1 pari ad almeno il 50% delle cellule tumorali.

Lo studio KEYNOTE 024 era uno studio randomizzato di fase 3, in aperto, che prevedeva l’inclusione di pazienti con NSCLC avanzato, senza mutazione di EGFR o traslocazione di ALK, con elevata espressione immunoistochimica di PD-L1, candidati al trattamento di prima linea.

I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano pembrolizumab (somministrato alla dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane), mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano una chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino), con la scelta della specifica doppietta a scelta dello sperimentatore.

Alla progressione di malattia, i pazienti assegnati al braccio standard potevano ricevere pembrolizumab.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) , con revisione centralizzata indipendente.

Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, la proporzione di risposte obiettive, e la tollerabilità del trattamento.