Immunoterapia
Martedì, 20 Febbraio 2018

Progressione, sì o no?

A cura di Fabio Puglisi

Può la biopsia liquida (ctDNA) al basale e fino alla dodicesima settimana di trattamento distinguere la pseudo-progressione dalla reale progressione in pazienti con melanoma metastatico?

Lee JH, et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 Antibodies. JAMA Oncol 2018 [Epub ahead of print]

L’uso di anticorpi anti-PD1 da soli o in combinazione con ipilimumab è standard nel
trattamento del melanoma metastatico.

La pseudo-progressione, una risposta che occorre dopo un iniziale sviluppo di nuove lesioni o dopo un incremento delle dimensioni delle lesioni target, è riportata fino al 10% dei pazienti trattati con agenti anti-PD1.
La conferma di una pseudo-progressione richiede una valutazione radiologica successiva e rimane comunque una sfida clinica pur disponendo di nuovi criteri come gli irRC (immune-related response criteria).

Al fine di definire se la valutazione basale di ctDNA possa differenziare tra pseudo-progressione e progressione vera, è stato condotto uno studio in pazienti trattati con anticorpi anti-PD1.
Lo studio ha esaminato le mutazioni di BRAF e NRAS nel DNA tumorale circolante (ctDNA) di 125 pazienti con melanoma trattati con anticorpi anti-PD1 (pembrolizumab o nivolumab) da soli o in combinazione con ipilimumab nel periodo compreso tra luglio 2014 e maggio 2016.

La pseudo-progressione è stata definita retrospettivamente come una progressione radiologica non confermata da reale progressione di malattia alla valutazione radiologica successiva.
Campioni di plasma per la valutazione del ctDNA sono stati ottenuti al basale e durante la terapia fino alle prime dodici settimane di trattamento.

Sono stati definiti due profili di ctDNA:

  • Favorevole (ctDNA non rilevabile al basale o ctDNA rilevabile al basale seguito da un decremento superiore a 10 volte)
  • Sfavorevole (ctDNA rilevabile al basale rimasto stabile o cresciuto nel tempo)

I due profili sono stati correlati con la risposta e con la prognosi. 

Inoltre, ciascun caso è stato classificato come sfavorevole o favorevole sulla base dei valori di LDH (lattato deidrogenasi).

Utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), una progressione di malattia è stata riportata in 29 dei 125 pazienti (23.2%). Di questi 29 pazienti, 17 (59%) erano di età ≤65 anni, 18 (62%) maschi, 9 (31%) hanno avuto una pseudo-progressione, e 20 (69%) una progressione reale.

I 9 pazienti (7%) con conferma della pseudo-progressione, avevano tutti un profilo di ctDNA favorevole. Ad un follow-up mediano di 110 settimane, 7 dei 9 pazienti (78%) erano vivi. Tutti eccetto 2 pazienti con progressione reale avevano un profilo di ctDNA sfavorevole.

Pertanto la sensibilità del ctDNA nel predire la pseudo-progressione è stata del 90% (95%CI, 68%-99%) e la specificità del 100% (95%CI, 60%-100%). La sopravvivenza a 1 anno dei pazienti con progressione definita da criteri RECIST e ctDNA favorevole è stata dell’82% vs il 39% per i pazienti con ctDNA sfavorevole (hazard ratio [HR], 4.8; 95%CI, 1.6-14.3; P = .02).

I profili LDH hanno avuto una minore sensibilità (60%; 95% CI, 36%-81%) e specificità (89%; 95% CI, 52%-100%).
Il profilo ctDNA ha avuto un migliore valore predittivo positivo (100% vs 92%) e un migliore valore predittivo negativo (82% vs 50%) rispetto all’LDH.

L’overall survival è stata più lunga in pazienti con risposta parziale (54 dei 125 pazienti [43%]) confrontata con quella dei pazienti con malattia in progressione e con ctDNA favorevole (11 dei 125 pazienti [9%]; HR, 0.09; 95%CI, 0.01-0.80; P < .01).

La valutazione longitudinale del DNA tumorale circolante (ctDNA) è in grado di predire la risposta alla terapia e la prognosi (sopravvivenza) in pazienti con melanoma metastatico trattati con anticorpi anti–programmed cell death 1 (PD-1).

Le implicazioni potenziali sono molteplici:

  • Evitare l’interruzione intempestiva di trattamenti efficaci
  • In proiezione, limitare il numero di esami di rivalutazione (TC/RM/PET-TC)
  • Migliorare la prognosi attraverso l’ottimizzazione della strategia terapeutica

Limiti dello studio (inevitabilmente da riportare):

  • Analisi retrospettiva delle risposte radiologiche
  • Rivalutazione radiologica più precoce a 12 settimane per tutti i pazienti e mancanza di confronto con il ctDNA a time point precedenti.
  • La tecnica “digital droplet, polymerase chain reaction mutation detection” per monitorare il
    ctDNA è applicabile solo al 70% dei pazienti con mutazione identificabile.