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Immunoterapia
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Quando le curve “si incrociano”: l’immunoterapia e il rischio di fallimento precoce.
Una revisione sistematica degli studi randomizzati di confronto tra immunoterapia (da sola o in combinazione) e altri trattamenti analizza il problema dei fallimenti precoci, concentrandosi sui pazienti a rischio di morte nei primi 3 mesi. Dietro il discusso “incrocio” delle curve, c’è un problema clinico tutt’altro che trascurabile.
Viscardi G, Tralongo AC, Massari F, Lambertini M, Mollica V, Rizzo A, Comito F, Di Liello R, Alfieri S, Imbimbo M, Della Corte CM, Morgillo F, Simeon V, Lo Russo G, Proto C, Prelaj A, De Toma A, Galli G, Signorelli D, Ciardiello F, Remon J, Chaput N, Besse B, de Braud F, Garassino MC, Torri V, Cinquini M, Ferrara R. Comparative assessment of early mortality risk upon immune checkpoint inhibitors alone or in combination with other agents across solid malignancies: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2022 Dec;177:175-185. doi: 10.1016/j.ejca.2022.09.031. Epub 2022 Oct 5. PMID: 36368251.
Molte volte, negli anni recenti, i risultati degli studi randomizzati che hanno confrontato il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario con il precedente standard, per vari tipi di tumori solidi, hanno evidenziato un eccesso di mortalità nei primi mesi di trattamento per i pazienti assegnati al braccio di immunoterapia.
Questo a volte si è verificato anche in studi nel complesso positivi per il trattamento immunoterapico, con le curve di Kaplan Meier che solo successivamente “si incrociano” a favore del braccio trattato con immunoterapia.
Questo andamento precoce è stato spesso commentato come dovuto alla presenza di un sottogruppo di pazienti che, anche in un setting di efficacia complessivamente migliore per l’immunoterapia, non si beneficiano di quest’ultimo trattamento, e quindi vanno incontro a progressione precoce, in molti casi anche con rapido scadimento delle condizioni generali che preclude la possibilità anche di linee successive di terapia.
La revisione sistematica pubblicata recentemente da European Journal of Cancer è proprio dedicata all’analisi del rischio di morte precoce (nei primi 3 mesi di trattamento) negli studi randomizzati che hanno confrontato immunoterapia da sola oppure immunoterapia in combinazione con altri trattamenti (braccio sperimentale) rispetto a un braccio di controllo senza immunoterapia, come trattamento di prima linea per la malattia avanzata.
Obiettivo primario dell’analisi era il confronto tra il braccio sperimentale e il braccio di controllo (quindi trattamento con immunoterapia vs trattamento senza immunoterapia).
Obiettivo secondario era il confronto tra i bracci in cui il trattamento era rappresentato da immunoterapia da sola rispetto ai bracci in cui il trattamento era rappresentato da immunoterapia in combinazione con altri trattamenti.
I trattamenti sono stati confrontati per il rischio di morte precoce in termini di risk ratio (RR).
Nel complesso, sono stati selezionati per l’analisi 56 studi randomizzati, per un totale di 40215 pazienti, in 14 diversi tipi di tumore.
Nel complesso, una morte entro i primi 3 mesi si è verificata nel 14.2% dei pazienti trattati con immunoterapia da sola, a fronte del 6.7% dei pazienti trattati con immunoterapia in combinazione con altri trattamenti.
Rispetto ai bracci di controllo senza immunoterapia, il rischio di morte precoce è risultato significativamente aumentato per i bracci sperimentali che prevedevano immunoterapia da sola (risk ratio 1.29, intervallo di confidenza al 95% 1.05 – 1.57).
Al contrario, rispetto ai bracci di controllo senza immunoterapia, il rischio di morte precoce è risultato significativamente ridotto per i bracci sperimentali che prevedevano la combinazione di immunoterapia con altri trattamenti (risk ratio 0.81, intervallo di confidenza al 95% 0.73-0.90).
Il confronto “indiretto” tra i bracci di immunoterapia da sola e i bracci di combinazione evidenzia un rischio significativamente aumentato per l’immunoterapia da sola (risk ratio 1.57, intervallo di confidenza al 95% 1.26-1.95).
I tumori a maggior rischio di morte entro i primi 3 mesi quando il trattamento immunoterapico è somministrato da solo sono risultati il tumore dello stomaco e i tumori uroteliali.
L’analisi di sottogruppo non ha evidenziato differenze significative nel rischio sulla base del livello di PD-L1 e sulla base del tipo di farmaco immunoterapico.
Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori del lavoro – tra cui ci sono tanti giovani italiani – concludono che il problema della morte precoce è clinicamente rilevante negli studi condotti con immunoterapia nel setting di prima linea dei tumori avanzati.
L’immunoterapia da sola è sicuramente più affascinante, rispetto ai trattamenti di combinazione, in termini di tossicità. Peraltro, i dati della revisione sistematica evidenziano come quando l’immunoterapia viene somministrata da sola una quota non trascurabile di pazienti andrà incontro a un mancato controllo di malattia e a fallimento precoce.
Sarebbe interessante riuscire a selezionare preventivamente i pazienti a rischio, per ottimizzare la personalizzazione della terapia ed evitare i fallimenti precoci.
Complimenti a Giuseppe Viscardi, Antonino Tralongo, Michela Cinquini, Roberto Ferrara e tutti i coautori per questo interessante lavoro.
