Quello che le curve non dicono…

Gli autori, sulla base dei risultati sopra descritti, sottolineano che l’impiego della tecnica di analisi statistica “KMSubtraction” ha consentito di ottenere il dato relativo all’efficacia dei trattamenti in studio in alcuni sottogruppi nonostante tale dato non fosse incluso nelle pubblicazioni originali.

E’ interessante sottolineare che i risultati non evidenziano alcuna efficacia significativa del trattamento con immunoterapia nei sottogruppi di casi con bassa espressione di PDL1. Questo risultato rende “esplicito” quello che spesso capita di “dedurre” dalle pubblicazioni originali, quando si nota che il vantaggio a favore del braccio sperimentale con immunoterapia nella popolazione complessiva è significativo, ma più “diluito” rispetto al risultato osservato nella popolazione di pazienti selezionati per elevata espressione di PDL1.

Naturalmente, il lavoro presenta 2 importanti limitazioni.

La prima è legata alla tecnica impiegata per le analisi. Quelle che osserviamo non sono le curve costruite sui dati individuali dei pazienti, ma sono le curve “calcolate” (naturalmente in maniera accurata) grazie all’analisi delle curve presentate nei lavori, vale a dire la popolazione complessiva e il sottogruppo “complementare” a quello di interesse.

La seconda limitazione, che vale per questo studio al pari di tutte le altre analisi di sottogruppo, è che questa analisi è a rischio di risultato falso negativo, in quanto in nessuno degli studi la numerosità dei casi con bassa espressione di PDL1 era tale da garantire potenza adeguata per poter escludere l’efficacia del trattamento in caso di risultato non significativo.

D’altra parte, le analisi di sottogruppo andrebbero sempre interpretate anche alla luce della plausibilità (che in questo caso è coerente con un’associazione biologica tra intensità dell’espressione di PDL1 ed efficacia dell’immunoterapia) e consistenza (e da questo punto di vista il fatto che il dato sia simile in studi diversi è un punto a favore dell’ipotesi di una interazione significativa tra PDL1 ed efficacia dell’immunoterapia).

E’ stato detto tante volte in questi anni, i fenomeni biologici non sono “tutto / niente” o “bianco / nero” ma più spesso una scala di grigi. Vale per le mutazioni attivanti, vale enormemente di più per l’espressione del PDL1. Questo implica che, ovviamente, non esiste un cut-off perfetto al di sopra del quale il trattamento funziona e al di sotto del quale il trattamento non funziona. Detto questo, una migliore selezione dei pazienti, identificando ad esempio quelli che hanno una chance molto bassa di beneficio dal trattamento, gioverebbe alle decisioni cliniche e alla sostenibilità del sistema.

Per quanto riguarda la raffinata metodologia statistica impiegata dagli autori Il mio commento ingenuo, pur apprezzando il lavoro, è che questo tipo di dati dovrebbe essere richiesto al momento della sottomissione dei lavori originali. Quante volte in questi anni, leggendo questo tipo di lavori, ci siamo detti che sarebbe stato utile vedere il dato del sottogruppo. Anche se non pre-pianificata, l’analisi nel sottogruppo potrebbe essere eseguita, su richiesta dei revisori o dell’editor, quando l’articolo è pubblicato. Non mi meraviglia che una rivista come JCO sia interessata a un articolo come questo, perché fa luce su un quesito clinicamente molto interessante, piuttosto mi dispiace non trovare il dato nelle pubblicazioni originali.