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Resistenza acquisita all’immunoterapico: capirla oggi per superarla domani
Che cosa determina la resistenza ai PD-1 inibitori? Perché a un certo punto questi immunoterapici smettono di funzionare? Gli autori scandagliano i meccanismi di resistenza acquisita a pembrolizumab, un anticorpo che ha prodotto risultati rivoluzionari nel melanoma e in altre neoplasie solide.
Zaretsky JM, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2016; Sep 1st.
Gli studi sull’immunoterapia hanno recentemente prodotto effetti tellurici nel mondo dell’oncologia.
In particolare, il trattamento del melanoma avanzato è radicalmente cambiato negli ultimi 3 anni, con la prepotente entrata nella pratica clinica di ipilimumab prima e di nivolumab e pembrolizumab poi.
Lo studio randomizzato Keynote 006 (Robert C, et al. N Engl J Med 2015), ad esempio, ha dimostrato come l’utilizzo di pembrolizumab nel melanoma avanzato possa triplicare il tasso di risposta e prolungare significativamente PFS e sopravvivenza overall nei pazienti con melanoma avanzato, indipendentemente dalla mutazione di BRAF.
Inoltre, il trattamento con pembrolizumab è associato alla risposta (33%) e alla sopravvivenza (median OS di quasi due anni) con un vantaggioso profile di tossicità (effetti collaterali di grado 3 o 4 in meno del 15% dei pazienti), come dimostrato dalla analisi di Ribas (Ribas A, et al. JAMA 2016).
Gli autori presentano uno studio molecolare su 4 pazienti con melanoma avanzato con le seguenti caratteristiche:
1. avevano ottenuto una risposta radiologica confermata in un trial che prevedeva utilizzo di pembrolizumab single-agent
2. avevano sviluppato una resistenza acquisita dopo almeno 6 mesi di risposta
3. vi era dipsonibilità di materiael istologico basale e alla rebiopsia
Le analisi, condotte su campioni matched della neoplasia primitiva e della progressione, hanno previsto un’ampia serie di verifiche con tecniche immunoistochimiche, di fluorescenza, analisi genetiche comprehensivecon accertamenti del profilo molecolare di trascrizione e studi funzionali su linee cellulare patient-derived. L’ipotesi portante era che il pattern clinico di un’importante riduzione del carico di malattia, una lunga durata della risposta e una rapida evoluzione della progressione potesse essere sostenuto da una selezione clonale immunomediata.
L’analisi whole-genome sequencing ha permesso di verificare che i meccanismi di resistenza al pembrolizumab includono la presenza delle seguenti alterazioni molecolari:
A. mutazioni con perdita di funzione nei geni che codificano per JAK1 o JAK2 associati al recettore per interferone; questa mutazione ha provocato perdita di sensibilità all’interferone gamma in linee cellulari
B. una mutazione troncante per il gene che codifica la proteina presentante l’antigene beta-microglobulina 2; questo evento causava la perdita dell’espressione in superficie cellulare di MHC di classe I.
Con un raffinatissimo studio molecolare gli autori dimostrano quali siano i possibili meccanismi di resistenza al PD-1 inibitore, focalizzando l’attenzione sulle pathways coinvolte nella sensibilità all’interferone gamma e sui meccanismi di presentazione antigenica. Dsebbene i dati devono essere confermati su un numero maggiore di casi, comprendere i meccanismi di resistenza acquisita è il primo ma essenziale passo per trovare le strade per superarla.
