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Tanti studi di immunoterapia in corso... Non saranno troppi?
Un’interessante analisi evidenzia un numero veramente grande di sperimentazioni cliniche in corso con farmaci immunoterapici di nuova generazione… Sono tutti necessari?
Tang J, Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Neftelinov ST, Hodge JP, Lin Y. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018 Nov 28;17(12):854-855. doi: 10.1038/nrd.2018.210. PubMed PMID: 30482962.
Nel 2006 iniziava il primo studio clinico che testava il primo anticorpo monoclonale anti-PD1 (nivolumab). A distanza di 13 anni, sono già sei i farmaci anti-PD1 o anti-PDL1 ad essere stati approvati dalle autorità regolatorie, per il trattamento di 14 differenti tipi di tumore, nonché (pembrolizumab) per i tumori caratterizzati da difetto dei geni del riparo del DNA, indipendentemente dalla sede di origine del tumore primitivo.
Al momento, solamente due combinazioni sono state già approvate dalle autorità regolatorie per l’impiego nella pratica clinica (la combinazione di nivolumab e ipilimumab, e la combinazione con la chemioterapia contenente platino).
In questi anni, il numero di sperimentazioni cliniche condotte con l’obiettivo di valutare uno dei checkpoint inhibitors di nuova generazione è aumentato in maniera esponenziale, passando da 1 nel 2006 a 2250 nel settembre 2018.
La pubblicazione di Nature Reviews Drug Discovery esamina gli studi clinici attualmente aperti con farmaci anti-PD1 e anti-PDL1, fotografando uno scenario di grande fermento scientifico e di potenziali grandi cambiamenti per la pratica clinica del prossimo futuro.
Gli autori si basano sui dati estraibili dal registro ClinicalTrials.gov
Prendendo in considerazione i 2250 studi clinici attivi a settembre 2018, 1716 sperimentazioni cliniche valutano la combinazione di un farmaco immune checkpoint inibitore con altri farmaci. In particolare, farmaci diretti contro 240 differenti targets sono attualmente testati in combinazione con un immune checkpoint inhibitor.
Nel dettaglio, 339 studi in corso testano la combinazione di un farmaco anti-PD1 / anti-PDL1 con un farmaco anti-CTLA4 (ad esempio, nivolumab + ipilimumab o durvalumab + tremelimumab). Altre combinazioni molto sperimentate sono la combinazione di un immune checkpoint inhibitor con la chemioterapia (283 studi), con la radioterapia (114 studi), con la chemio-radioterapia (58 studi), con farmaci anti-angiogenici (52 studi). Gli autori evidenziano anche il numero crescente di studi che testa la combinazione di un farmaco anti-PD1 o anti-PDL1 con un inibitore di IDO1 e con un inibitore di PARP.
Nella classifica dei tipi di tumore con il maggior numero di studi ongoing di immunoterapia (sia come monoterapia che in combinazione), i primi cinque posti sono occupati da:
- tumore del polmone (254 studi);
- melanoma (139 studi);
- carcinoma della mammella (106 studi);
- linfomi (99 studi);
- tumori del distretto cervico-facciale (72 studi).
Nel melanoma, tuttavia, gli autori segnalano una recente riduzione della crescita nel numero di studi, probabilmente attribuibile agli ottimi risultati ottenuti con la combinazione di nivolumab e ipilimumab.
Tutti gli studi attualmente aperti richiedono l’inserimento di 380.900 pazienti, con un incremento esponenziale negli ultimi 5 anni.
Nel complesso, gli studi clinici che valutano farmaci anti-PD1 / anti-PDL1, negli ultimi 4 anni, hanno reclutato pazienti ad una velocità superiore rispetto ad altre categorie di farmaci. Tuttavia, la velocità di arruolamento è diminuita sensibilmente negli anni, passando da 1.15 pazienti per mese per centro nel 2014 a 0.35 pazienti per mese per centro nel 2018.
L’analisi di Tang e colleghi fotografa uno scenario di sperimentazioni cliniche in ambito immunoterapico che, ragionevolmente, porterà a molti risultati positivi e molte approvazioni per nuove indicazioni terapeutiche nei prossimi anni.
Questo fermento è sicuramente positivo, ma siamo sicuri che tutti gli studi in corso siano veramente utili e necessari? La riduzione sensibile dell’efficienza dell’arruolamento evidenziata nel report fa pensare che il numero di sperimentazioni cliniche competitive sulle medesime indicazioni sia aumentato in maniera sensibile. Tang e colleghi giudicano allarmante la riduzione netta della velocità dell’accrual nelle sperimentazioni cliniche condotte in questo setting.
Molti farmaci anti-PD1 / anti-PDL1 sono sperimentati in indicazioni sovrapponibili. L’eventuale positività di tali studi porterà probabilmente alla registrazione di diversi farmaci (o combinazioni) alternativi per le medesime indicazioni, come è già avvenuto o sta avvenendo nel tumore del polmone o nel melanoma.
Abbiamo veramente bisogno di farmaci simili per le medesime indicazioni? Si tratterà di vera innovazione o, in molti casi, di farmaci “me too”?
Dal punto di vista clinico, puntare sulle combinazioni è il modo per vincere le resistenze terapeutiche e aumentare l’efficacia del trattamento. Ma siamo sicuri che proporre trattamenti “aggressivi” e potenzialmente associati a maggiori tossicità sia la soluzione migliore? Probabilmente, a fronte di un risultato positivo nella popolazione complessiva, molti pazienti riceverebbero un trattamento eccessivo (over-treatment) e potrebbero ottenere un beneficio simile con un trattamento meno tossico e meno costoso.
Insomma, la strada verso la precision medicine, anche nel caso dell’immunoterapia, è molto complessa e tortuosa.
