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Martedì, 19 Dicembre 2023

Tebentafusp nel melanoma uveale metastatico: il follow-up maturo conferma efficacia e tollerabilità

A cura di Massimo Di Maio

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati con un follow-up minimo di 3 anni dello studio randomizzato che ha documentato l’efficacia del tebentafusp come terapia di prima linea del melanoma uveale avanzato. Selezione dei pazienti sulla base dell’HLA, meccanismo d’azione innovativo.

Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, Baurain JF, Schlaak M, Butler MO, Sullivan RJ, Dummer R, Kirkwood JM, Orloff M, Sacco JJ, Ochsenreither S, Joshua AM, Gastaud L, Curti B, Piulats JM, Salama AKS, Shoushtari AN, Demidov L, Milhem M, Chmielowski B, Kim KB, Carvajal RD, Hamid O, Collins L, Ranade K, Holland C, Pfeiffer C, Nathan P. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2256-2266. doi: 10.1056/NEJMoa2304753. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870955.

Il melanoma uveale rappresenta un sottogruppo numericamente limitato di tutti i melanomi (pari a circa il 5%). Si distingue dal più classico melanoma cutaneo perché all’analisi molecolare si caratterizza per una diversa frequenza di alcune alterazioni, e soprattutto è associato ad una notevole aggressività clinica e biologica (con precoce presenza di metastasi epatiche in un’elevata percentuale di pazienti), con una risposta deludente ai trattamenti sistemici.

Come sappiamo, in questi anni l'immunoterapia ha rivoluzionato l’algoritmo di trattamento del melanoma cutaneo, e i farmaci immune checkpoint inhibitors sono diventati uno standard di riferimento sia per i pazienti con malattia avanzata sia come terapia adiuvante per i casi operati. Al contrario, questi farmaci hanno dimostrato un’efficacia limitata nella terapia del melanoma uveale, e fino a poo fa la mediana di sopravvivenza nella fase metastatica è rimasta inferiore ad un anno.

Nel 2021, come già commentato su Oncotwitting (https://www.oncotwitting.it/miscellanea/melanoma-uveale-un-nuovo-farmaco-attiva-la-risposta-immunitaria-e-impatta-sulla-sopravvivenza) sono stati pubblicati i risultati di un importante studio randomizzato che ha documentato l’efficacia del tebentafusp nei pazienti affetti da melanoma uveale avanzato.

Il tebentafusp è una proteina di fusione bispecifica. Negli ultimi anni, la ricerca ha portato al disegno e allo sviluppo di nuove proteine bispecifiche in grado di reindirizzare le cellule effettrici della risposta immunitaria a un target specifico. Queste proteine hanno un T-cell receptor ad alta affinità che può ancorarsi ad ogni proteina, incluso gli antigeni intracellulari, che sia presentata come un complesso peptide-HLA sulla superficie cellulare. Le proteine di fusione con queste proprietà sono chiamate ImmTAC: immune-mobilizing monoclonal T-cell receptor against cancer. Nello specifico, il tebentafusp è una proteina di fusione bispecifica che da un lato si lega ad alta affinità con il complesso HLA-A*02:01 TCR specifico per gp100 (antigene del melanoma) e dall'altro determina recruitment e attivazione di cellule T tramite il legame con CD3.

Il trial randomizzato di fase III IMCgp100-202 ha confrontato, in una popolazione di pazienti con melanoma uveale metastatico selezionati per positività HLA-A*02:01, il tebentafusp (braccio sperimentale) con un braccio di controllo che riceveva una monoterapia a scelta dell'investigatore (pembrolizumab, ipilimumab o dacarbazina). Era prevista randomizzazione 2:1 e stratificazione per valore basale di LDH.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

L’analisi primaria dello studio ha già documentato un beneficio in sopravvivenza a favore del trattamento sperimentale. Nella pubblicazione di dicembre 2023, sul New England Journal of Medicine, gli autori riportano i risultati di efficacia e sicurezza a 3 anni.

Dopo un follow-up minimo di 36 mesi, la sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 21.6 mesi nel braccio sperimentale trattato con tebentafusp e pari a 16.9 mesi nel braccio di controllo (hazard ratio 0.68; intervallo di confidenza al 95% 0.54 - 0.87).

Tale beneficio si traduce in un incremento di circa il 9% assoluto nella chance di sopravvivenza a 3 anni dalla randomizzazione (rispettivamente pari al 27% e al 18% nel braccio sperimentale e nel braccio di controllo).

I pazienti trattati con tebentafusp hanno presentato comunemente rash cutaneo (83%), rialzo della temperatura (76%), prurito (70%) e ipotensione (38%). La maggior parte degli eventi avversi registrati nei pazienti in trattamento con tebentafusp, peraltro, si è verificata precocemente durante il trattamento, e l’analisi a lungo termine non ha evidenziato particolari dati aggiuntivi nella descrizione del profilo di tollerabilità.

Nel complesso, gli autori sottolineano la buona maneggevolezza del trattamento: solo il 2% dei pazienti assegnati al braccio sperimentale ha interrotto il trattamento per tossicità, rispetto al 5% nel braccio di controllo, e non sono state riportate morti correlate alla tossicità del trattamento.

Sulla base dei risultati sopra sintetizzati, gli autori sottolineano che il tebentafusp si conferma, anche ad un’analisi “long term” caratterizzata da un solido follow-up sia in termini di outcome che di descrizione della tossicità, terapia efficace e ben tollerata come trattamento di prima linea nei pazienti con melanoma uveale metastatico.

Lo studio prevedeva un disegno in aperto e un braccio di controllo con una terapia a scelta degli sperimentatori tra pembrolizumab, ipilimumab e dacarbazina (peraltro, più dell’80% dei pazienti nell’ambito dello studio ha ricevuto pembrolizumab). Tale tipo di braccio di controllo viene spesso criticato ma rappresenta una scelta metodologicamente accettabile se in un certo setting non esiste un unico standard terapeutico universalmente accettato. La scelta era limitata ai 3 farmaci sopra elencati. Non era ammessa la combinazione di nivolumab e ipilimumab, verso la quale quindi non esiste un confronto randomizzato diretto di tebentafusp. Peraltro, un recente studio ha prodotto un confronto non randomizzato, corretto mediante propensity score, che ha sostanzialmente confermato la superiorità del tebentafusp anche nei confronti del doppio blocco immunitario (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38048850/).

Le linee guida AIOM (edizione 2023) contengono una raccomandazione specificamente dedicata al tebentafusp nei pazienti con melanoma uveale metastatico. La raccomandazione è forte a favore del trattamento, basata proprio sui risultati dello studio qui commentato. In particolare, il panel AIOM dichiara che “nei pazienti con melanoma uveale avanzato e aplotipo HLAA*02:01 il trattamento con tebentafusp dovrebbe essere preso in considerazione come prima opzione. Considerati il beneficio in sopravvivenza e i dati di tollerabilità, il panel ritiene favorevole il bilancio rischio/beneficio. Considerato il rischio di sindrome da rilascio di citochine anche severa (sebbene attesa in una percentuale bassa dei casi), è raccomandata la somministrazione del farmaco in reparto di degenza con adeguata supervisione almeno per le prime tre somministrazioni.”