Immunoterapia
Lunedì, 17 Agosto 2015

TILs e carcinoma mammario HER2-positivo

A cura di Fabio Puglisi

Qual è il ruolo dei linfociti infiltranti il tumore (TILs) nel carcinoma mammario HER2-positivo? Un'analisi secondaria dello studio NeoALTTO (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) propone alcune ipotesi interessanti.

Salgado R, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated With Lapatinib and Trastuzumab: A Secondary Analysis of the NeoALTTO Trial. JAMA Oncol 2015;1:448-54.

 

Il ruolo prognostico dei linfociti infiltranti il tumore (TILs) è stato dimostrato in determinati sottotipi di carcinoma mammario. In particolare, nella patologia HER2-positiva in stadio precoce, è stata riportata un'associazione tra TILs e distant metastases–free survival e, nel setting neoadiuvante, tra TILs e risposta patologica completa (pCR) dopo trastuzumab e chemioterapia.

La cosiddetta "oncogenic addiction", attraverso la quale si ipotizza che la crescita tumorale diventi dipendente da un unica via (pathway) di segnale, può anche promuovere la formazione di un microambiente favorevole all'elusione dei meccanismi di controllo da parte del sistema immune. Sebbene questa ipotesi non sia stata ancora dimostrata per il carcinoma HER2-positivo, si potrebbe speculare che la terapia anti-HER2 agisca sia attraverso meccanismi intrinseci alla cellula sia contrastando l'immunosoppressione indotta dal segnale HER2.

Un'analisi ancillare dello studio NeoALTTO (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) ha testato l'associazione tra livelli di TILs e prognosi.

Nello studio NeoALTTO, 455 donne con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce, a seguito della randomizzazione, sono state assegnate ad uno dei seguenti trattamenti:

  • trastuzumab per 6 settimane
  • lapatinib per 6 settimane
  • la combinazione di lapatinib e trastuzumab per 6 settimane

seguiti dall'aggiunta di paclitaxel settimanale per 12 settimane (prima della chirurgia) e da 3 cicli di fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide (dopo la chirurgia). 

Endpoint primario: pCR su mammella e linfonodi; Endpoint secondario: event-free survival (EFS).

Ai fini dello studio, i livelli di TILs sono stati valutati al basale (su biopsia percutanea pre-trattamento, in ematossilina/eosina) ed è stata testata l'associazione con la pCR e con l'EFS. L'analisi è stata condotta ad un follow-up mediano di 3.77 anni.

L'associazione tra TILs ed endpoint è stata aggiustata per i principali fattori prognostici clinico-patologici e per il genotipo PIK3CA.

Per lo studio traslazionale sono stati esaminati i campioni da 387/455 pazienti (85.1%). Il livello mediano di TILs è stato pari al 12.5% (interquartili: 5.0%-30.0%), con livelli più bassi nei tumori con recettori ormonali positivi (10.0%, 5.0%-22.5%) rispetto a quelli con recettori ormonali negativi (12.5%, 3.0%-35.0%) (P = 0.02).

A livelli di TILs >5% è corrisposta una maggiore probabilità di pCR (odds ratio aggiustato: 2.60, 95%IC 1.26-5.39; P = 0.01), indipendentemente dal braccio di trattamento.

Inoltre, ad un follow-up mediano di 3.77 anni, per ogni incremento dell'1% nei TILs è stata osservata una riduzione del 3% nel tasso di evento EFS (hazard ratio aggiustato, 0.97, 95%IC 0.95-0.99; P = 0.002), indipendentemente dal braccio di trattamento.

Non è emersa alcuna interazione significativa tra TILs e braccio di trattamento (doppio blocco vs monoterapia con trastuzumab) nè in termini di pCR nè in termini di EFS.

Lo stato di PIK3CA non è associato con diversi livelli di TILs alla diagnosi. 

La presenza di TILs alla diagnosi è un fattore prognostico indipendente in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce dopo terapia neoadiuvante con agenti anti-HER2 e chemioterapia.

In particolare, alti livelli di TILs si associano ad una maggiore probabilità di pCR e ad una minore probabilità di recidiva/progressione. 

Limiti dell'analisi:

  • follow-up breve (3.77 anni), numero di eventi EFS esiguo
  • associazione con pCR (endpoint surrogato non ancora validato)
  • necessità di migliorare riproducibilità e consistenza della misurazione dei TILs  

In ultimo, ma non per importanza, vi è la necessità di definire e di validare un cut-off per l'uso clinico. Soltanto allora, potremo ipotizzare studi con agenti anti-HER2 riservati a categorie prognostiche definite sulla base dei TILs.