Troveremo la… combinazione giusta per aprire la cassaforte dell’immunoterapia dei tumori?

I farmaci immunoterapici sono entrati nella pratica clinica nel trattamento dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer) avanzato, sulla base di studi che hanno dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia. Nel caso del trattamento di seconda linea, tale beneficio è stato dimostrato anche in pazienti non selezionati sulla base di alcun biomarker. Tuttavia, la probabilità di risposta al trattamento rimane purtroppo limitata (pari a circa il 20% dei pazienti non selezionati), e la rimanente maggioranza dei pazienti non mostra risposta obiettiva. In aggiunta ai meccanismi di resistenza cosiddetta “intrinseca”, la resistenza “acquisita” fa sì che anche la grande maggioranza dei casi sensibili, dopo un’iniziale risposta al trattamento, vada incontro a progressione di malattia.

Attualmente, nel tumore del polmone come in altre neoplasie, sono in corso numerosi studi clinici che valutano la combinazione di un immune checkpoint inhibitor con altri farmaci, allo scopo di contrastare la resistenza da parte delle cellule tumorali e migliorare l’outcome raggiunto con l’immunoterapia da sola. Le categorie di farmaci oggetto di tali studi sono numerose. Tra esse, farmaci agonisti del pathway dell’interleuchina-2 e dell’interleuchina 15. Tali farmaci, quando somministrati come agenti singoli, hanno documentato una promettente attività.

In particolare, l’interleuchina-15 (IL-15) è un fattore critico per lo sviluppo, la proliferazione e l’attivazione dei natural killer (NK) e delle cellule T CD8+ della memoria. In modelli preclinici, tale citochina evidenzia una potente attività antitumorale nei confronti delle cellule tumorali in modelli animali di laboratorio. Lo sviluppo di approcci farmacologici basati sul pathway dell’interleuchina 15 presenta alcune difficoltà, tra cui difficoltà di produzione in linee cellulari e la scarsa emivita della molecola in vivo. Per cercare di superare tali difficoltà, è stata messa a punto in laboratorio una variante dell’IL15 con amentata attività biologica (IL-15N72D), che è in grado di formare complessi stabili eterodimerici con il dominio solubile del recettore IL-15Ralfa. Tali complessi (ALT-803) evidenziano un’aumentata attività biologica.

La combinazione di ALT-803 e nivolumab è stata testata in uno studio di fase IB, non randomizzato, condotto in pazienti adulti affetti da tumore del polmone NSCLC, in stadio IIIB o IV, in progressione dopo precedente trattamento sistemico, trattati presso 3 centri accademici statunitensi. I pazienti avevano un performance status 0 o 1 secondo ECOG.

Lo studio prevedeva la somministrazione endovenosa di nivolumab alla dose di 3 mg/kg (sostituita poi dalla dose fissa di 240 mg) ogni 14 giorni, e la somministrazione sottocutanea di ALT-803, una volta a settimana, per 5 settimane seguite da una settimana di pausa, per 4 cicli complessivi. I pazienti potevano iniziare il nivolumab insieme all’ALT-803, oppure averlo già ricevuto precedentemente e proseguirlo iniziando la combinazione al momento della progressione di malattia. ALT-803 è stato somministrato a 4 dosi crescenti: 6, 10, 15, oppure 20 μg/kg.

Endpoint primario dello studio era la descrizione della tollerabilità e la definizione della dose raccomandata per lo studio di fase II.