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Tumori del capo-collo: verso un nuovo standard in prima linea
Oltre dieci anni dopo la pubblicazione del trial che ha aperto le porte agli EGFR-inibitori in prima linea (in combinazione alla chemioterapia), con il Keynote-048 si affaccia alla ribalta un nuovo standard di trattamento. Nemmeno a dirlo, include l'immunoterapia.
Burtness B, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019 epub ahead of print.
Il trial di Vermorken (N Engl J Med 2008) ha stabilito che la terapia di scelta per i pazienti con tumore della regione cervico-facciale non suscettibile di trattamento locoregionale è costituita dalla combinazione di chemioterapia con platino e cetuximab. tale trattamento, infatti, determinava un vantaggio in OS mediana di circa tre mesi (da 7.4 a 10.1 mesi, HR 0.80) e un incremento in PFS di circa due mesi (da 3.3 a 5.6 mesi, HR 0.54) rispetto alla sola chemioterapia.
Negli anni successivi la progressiva conoscenza sui checkpoint inibitori e l'esperienza nelle neoplasia della regione anatomica specifica ha portato a nuove evidenze. Tra i nuovi studi, di particolare interesse sono stati i risultati del CheckMate 141 e del Keynote 040 i quali hanno dimostrato come l'immunoterapia superi la chemioterapia in pazienti pretrattati.
Nel contesto descritto, il trial Keynote-048 forma l'ultimo anello nella catena, testando il ruolo dell'immunoterapia - da sola o in combinazione al trattamento antiblastico - in prima linea.
In questo studio randomizzato di fase III, open-label, oltre 800 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere il trattamento standard ovvero solo pembrolizumab ovvero pembrolizumab in combinazione alla chemioterapia. Lo studio prevedeva due endpoint primari nella popolazione ITT: sopravvivenza overall e sopravvivenza libera da progressione. I pazienti sono stati stratificati per espressione di PD-L1, status di p16 (surrogato di HPV positività) e performance status. Nel sofisticato disegno statistico erano testate una molteplicità di ipotesi, di superiorità o di non-inferiorità, che includevano anche il considerare pazienti con CPS>1 o CPS>20.
Lo studio ha randomizzato 882 pazienti, dei quali 85% avevasno CPS superiore a 1 e il 43% un CPS superiore a 20. I pazienti sono stati allocati al braccio con solo pembrolizumab (300), combinazione di pembrolizumab e chemioterapia (281) o terapia standard con cetuximab e chemioterapia (300). L'età mediana dei pazienti inclusi era di 61 anni con una discreta quota di pazienti anziani. Come prevedibile, oltre l'80% dei pazienti era di sesso maschile e/o fumatori, e circa il 60% aveva ECOG PS 1.
I dati sono stati presentati dopo aver completato la seconda analisi ad interim.
Il braccio con solo pembrolizumab si è dimostrato superiore vs la terapia standard in sopravvivenza overall sia nella popolazione con CPS>20 (OS mediana 14.9 mesi vs 10.7 mesi, HR 0.61) che nella popolazione con CPS>1 (OS mediana 12.3 vs 10.3 mesi, HR 0.78), mentre è risultato non inferiore allo standard nella intera popolazione (OS mediana 11.6 vs 10.7 mesi, HR 0.85).
La combinazione di pembrolizumab e chemioterapia è risultata superiore ala terapia standard in sopravvivenza mediana sia nella popolazione CPS>20 (14.7 vs 11 mesi, HR 0.60), che nella popolazione con CPS>1 (13.6 vs 10.4 mesi, HR 0.65), che nell'intera popolazione studiata (13 vs 10.7 mesi, HR 0.77). In questo ultimo caso, l'analisi era quella finale.
Si segnala che non vi è stato vantaggio per i due bracci con immunoterapia vs la terapia standard in termini di PFS mediana.
Il trattamento con immunoterapia si è dimostrato ben tollerato, senza effetti collaterali inattesi e con un tasso di mortalità simile nei tre bracci del trial.
Lo studio dimostra che l'immunoterapia è pronta per sostituire ovvero integrare la chemioterapia nel trattamento upfront da proporre a pazienti con neoplasia cervicofacciale ricorrente o metastatica con espressione di PD-L1, non candidati a trattamento locoregionale.
Il trial Keynote-048 non era stato disegnato per confrontare tra loro i due bracci sperimentali (pembrolizumab da solo ovvero pembrolizumab + chemioterapia); tenendo a mente questo particolare, si può tuttavia notare che la combinazione di immunoterapia e chemioterapia sembra performare meglio nei pazienti con CPS>1 e nella popolazione overall, mentre la chemioterapia non pare aggiungere vantaggio nella popolazione con CPS>20. In attesa di nuove evidenze, quindi, la scelta del trattamento potrà quindi essere personalizzata sulla base della necessità di risposta obiettiva e sul trade-off in tossicità da discutere con il singolo paziente.
Il panorama sarà ulteriormente arricchito dai prossimi risultati degli studi randomizzati CheckMate 651 e KESTREL, che comparano rispettivamente la combinazione di nivolumab e ipilimumab ovvero quella di durvalumab e tremelimumab vs la terapia standard.
