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Patologia gastrointestinale
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Tumori dello stomaco localizzati MSI-H: l'immunoterapia sostituirà il bisturi?
Il trial italiano INFINITY, con un disegno innovativo in due coorti, mira a verificare l'attività della combinazione di tremelimumab e durvalumab come terapia neoadiuvante chemo-free e la possibilità che l'immunoterapia possa addirittura essere un trattamento definitivo, senza necessità dell'atto chirurgico.
Raimondi A, et al. Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the INFINITY study by GONO. Ann Oncol 2024, Dec 3rd epub ahead of print.
Sembra siamo giunti ad una svolta nella gestione del paziente con carcinoma gastrico o giunzionale localizzato, almeno in quelli con malattia dMMR/MSI-H (pari a circa il 15% nel setting precoce).
E' noto che la presenza di deficit del meccanismo del riparo del DNA predice poco beneficio dalla chemioterapia con 5-Fluorouracile e la possibilità dello schema FLOT di mitigare questa perdita di beneficio non è dimostrata in modo convincente. Inoltre, in altre patologie del tratto gastrointestinale è stato dimostrato come il trattamento preoperatorio con immunoterapia somministrato a pazienti con instabilità dei microsatelliti aumenti di moplto le chance di risposta clinica e patologica, impattando favorevolmente sugli outcome di efficacia.
Partendo da queste premesse il GONo disegna il trial di fase II multicentrico INFINITY, uno studio con due distinte coorsti di 18 pazienti arruolati in sequenza (coorte 1 dal maggio 21 al febbraio 22; coorte 2 dal dal gennaio 23 al dicembre 23).
Obiettivo primario della prima fase del trial era verificare safety e attività della combinazione di tremelimumab e durvalumab come trattamento neoadiuvante privo di chemioterapia (endpoint primario: risposta patologica completa); obiettivo della coorte 2 era invece esplorare se il trattamento con immunoterapia potesse consentire un successivo "non operative management" nei pazienti con risposta clinica completa (endproint primario: tasso di risposta clinica completa a 2 anni).
Criteri di arruolamento nella cooorte 1 era avere un adenocarcinoma con cT>1, con o senza coinvolgimento linfonodale, M0, ovvero un adenocarcinoma N+, M0; nella coorte due l'accrual si è limitato ai pazienti con cT2-T3, considerata la limitata probabilità di pCR per i tumori T4 riportata nella coorte 1. Era richiesta la conferma centralizzata dello stato di dMMR/MSI-H ed EBV negatività.
Il trattamento era costituito da una singola dose di tremelimumab (300 mg) combinato con durvalumab (1500 mg) nel giorno 1; il PD-L1 inibitore era poi somministrato anche nei giorni 29 e 57 della fase preoperatoria.
La conferma della risposta era prevista con indagini radiologiche, metaboliche ed endoscopiche; era anche previsto uno studio traslazionale con biopsia liquida.
Nella coorte 1 i pazienti valutabili erano 15/18 (un paziente ha ritirato il consenso ed ha preferito l'opzione chirurgica immediata, altr due hanno rifiutato la chirurgia dopo avere saputo dell'ottima risposta al trattamento preoperatorio).
Tra i 15 pazienti valutabili ci sono state 9 pCR (60%) con 12 pazienti in risposta patologica maggiore. Da notare che tra i tre pazienti senza risposta patologica maggiore uno aveva uno stato eterogeneo di pMMR/dMMR nel pezzo operatorio; inoltre, il rate di pCR era del 17% nei T4 (1/6) e del 90% nei T2-T3 (8/9). A 28 mesi di follow-up mediano, la probabilità di essere senza progressione a 24 mesi era del 85%.
Nella coorte 2 17/18 pazienti erano valutabili: 13 pazienti con risposta clinica completa hanno avviato il non operative management con un solo paziente in progressione locale che ha richiesto chirurgia di salvataggio.
Lo studio INFINITY non cambia (al momento) la pratica clinica ma ha importanti ricadute.
In primo luogo conferma i dati di attività del trial GERCOR NEONIPIGA, dimostrando che l'immunoterapia senza chemioterapia può essere considerata un'eccellente opzione terapeutica per pazienti con tumore gastrico o giunzionale localizzato e stato dMMR/MSI-H. Questa possibilità è già inclusa nelle linee guida NCCN.
In secondo luogo, offre spunti per selezionare i pazienti a cui offrire questa strategia terapeutica innovativa: la possibilità di potere risparmiare la chemioterapia ai pazienti con neoplasia a T inferiore (T2, T3) o agli anziani è certamente interessante, sebbene possa essere ancora discusso il beneficio del trattamento pre/perioperatorio nella malattia molto precoce. L'immunoterapia esclusiva, di converso, non sembra essere una buona opzione per i pazienti con neoplasia T4 dove il tasso di risposta patologica completa è limitato al 20% probabilmente a causa di un differente microenvironment tumorale.
In terzo luogo i risultati dello studio aprono la porta alla riflessione sulla possibilità di preservazione d'organo nei pazienti con malattia gastrica e instabilità microsatellitare (in analogia allo scenario che si sta configuarndo per pazienti con tumore del colon localizzato): evitare la gastrectomia offrirebbe importanti vantaggi in termini di qualità di vita.
Si attende un follow-up maggiormente prolungato e i risultati delle molte analisi traslazionali in corso.
