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Interpretare la letteratura: sotto la lente le analisi di sottogruppo
Nella descrizione dei risultati dei trial clinici, le analisi di sottogruppo costituiscono un elemento di primaria importanza. Infatti, se correttamente pianificate, analizzate, riportate e interpretate, tali analisi possono fornire informazioni rilevanti nel guidare le decisioni cliniche.
Una revisione della recente letteratura oncologica fa il punto sull'uniformità e sull'adeguatezza di utilizzo delle analisi di sottogruppo nei trial clinici randomizzati.
Zhang S, et al. Subgroup Analyses in Reporting of Phase III Clinical Trials in Solid Tumors. J Clin Oncol 2015; 33:1697-702.
Sono stati fatti diversi tentativi per migliorare la qualità con cui riportare i risultati dei trial clinici. Fra questi, lo sviluppo delle linee guida raccomandate dal gruppo CONSORT.
In tale contesto, la descrizione trasparente e completa delle analisi di sottogruppo nei trial di oncologia è considerata di cruciale importanza.
Un'analisi di sottogruppo prespecificata è quella pianificata e documentata prima che sia effettuata l'analisi dei dati, preferibilmente descritta nel protocollo.
Le analisi post hoc si riferiscono alle situazioni in cui i dati vengono analizzati senza che siano state rese esplicite le ipotesi da testare nella fase preanalitica. Tali analisi sono viziate dal fatto che si evinca quante ne siano state effettuate e se siano state generate dalla conoscenza dei dati.
La rappresentazione grafica mediante forest plot al fine di evidenziare gli effetti di un trattamento nei diversi sottogruppi è considerata una modalità valida per visualizzare eventuali differenze di efficacia legate a specifiche caratteristiche del paziente o della patologia.
Il test di interazione valuta le differenze negli effetti del trattamento tra i sottogruppi e impiega un test statistico indipendentemente dal numero di sottogruppi analizzati.
Una revisione della letteratura oncologica, limitata al trattamento dei tumori solidi, ha esaminato l'impiego delle analisi di sottogruppo in trial clinici randomizzati pubblicati tra gennaio 2011 e dicembre 2013.
Sono state analizzate 221 pubblicazioni con dati su 184.500 pazienti. Di queste, 188 (85%) riguardavano trial clinici randomizzati (RCTs) con analisi di sottogruppo.
Per la maggior parte dei RCTs valutati (173; 92%), non era possibile ricavare il numero delle analisi di sottogruppo effettuate. I risultati delle analisi di sottogruppo non sono stati riportati da un numero considerevole di studi, facendo ipotizzare una selezione da parte degli autori.
Più del 78% dei RCTs ha riportato almeno sei analisi di sottogruppo, con un massimo di 37 analisi descritte in alcuni trial.
Solo il 70% dei RCTs ha utilizzato una rappresentazione grafica mediante forest plot per descrivere i risultati delle analisi di sottogruppo.
Solo 59 (31%) RCTs hanno riportato un'analisi prespecificata dei sottogruppi.
Il test di interazione è stato utilizzato soltanto nel 34% dei RCTs.
Su un totale di 102 RCTs con inferenze cliniche basate sull'analisi di sottogruppo, gli autori hanno espresso cautela basata sul fenomeno della molteplicità soltanto in 6. Soltanto 18/102 (18%) studi hanno riportato conclusioni supportate da un test di interazione significativo.
Le analisi di sottogruppo nei trial di oncologia non sono riportate in modo uniforme né completo.
A ciò consegue la difficoltà riscontrata dai clinici nell'interpretazione dei risultati di tali analisi.
I principali problemi riguardano uno dei seguenti aspetti:
- numero elevato di sottogruppi analizzati (molteplicità)
- analisi non prespecificate
- uso inadeguato del test di interazione
Le analisi di sottogruppo possono generare distorsioni interpretative legate al fenomeno della molteplicità. In altre parole, testare diversi sottogruppi può portare a un risultato falso-positivo generato per effetto del caso. Per esempio, se l'ipotesi nulla è vera per ciascuno di 10 test indipendenti con un livello di significatività del test di interazione posto a 0.05, la probabilità di incorrere in almeno un risultato falso-positivo eccede il 40%. Una soluzione a tale problema è quella di limitare l'analisi a pochi quesiti ritenuti più rilevanti.
Le analisi di sottogruppo sono prespecificate solo in una minoranza di trial. Un gruppo sostanziale di affermazioni basate su differenze fra i sottogruppi deriva da analisi post hoc, limitandone la credibilità.
L'utilizzo limitato o inadeguato del test di interazione favorisce il mancato riconoscimento di risultati generati soltanto per effetto del caso. La maggioranza dei trial clinici sono disegnati per avere una potenza statistica adeguata nell'evidenziare i benefici nella totalità della popolazione in studio. In altre parole, hanno una potenza inadeguata per cogliere gli effetti nei diversi sottogruppi. Pertanto, i risultati falsi-negativi per i test di interazione sottogruppo-trattamento potrebbero essere alti anche in presenza di una reale interazione. In tali situazioni, una metanalisi per dati individuali potrebbe migliorare la potenza statistica dei test di interazione.
In considerazione della potenziale importanza delle analisi di sottogruppo nel guidare le decisioni cliniche in oncologia, è necessario standardizzarne le relative regole di utilizzo.
