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Arrivare là dove nessuno è mai giunto prima…
…era l’obiettivo degli umani del futuro, nella serie di Star Trek che non a caso è anche l’acronimo di due studi che hanno analizzato il ruolo di entrectinib, potente inibitore tirosin-chinasico multitarget con attività contro ALK, ROS1 e NTRK.
Doebele RC, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol 2020;21(2):e70]. Lancet Oncol 2020;21(2):271–282.
Le fusioni di ROS1 e NTRK sono potenti oncogenic driver, risultando nell’attivazione costitutiva delle chinasi, a cui corrisponde una minore responsività alla chemioterapia e all’immunoterapia. Inoltre, i geni di fusione possono conferire una maggiore aggressività al tumore che si traduce in una rapida crescita e in uno sviluppo precoce di metastasi.
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ad esempio, localizzazioni encefaliche sono presenti alla diagnosi in più di un terzo di pazienti con fusioni di ROS1.
Inibitori tirosin-chinasici come entrectinib possono portare a risposte frequenti e durature con un profilo di tollerabilità favorevole.
Di seguito i risultati di un'analisi combinata di tre studi di fase 1 e 2 (ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2) che hanno valutato il ruolo di entrectinib nel trattamento di tumori solidi con geni di fusione.
Follow-up mediano: 12.9 mesi.
Trattamento: entrectinib per os alla dose di almeno 600 mg die.
Endpoint primario: ORR (objective response rate) e durata della risposta.
La pooled-analysis dove entrectinib è stato impiegato in pazienti con tumori solidi di varia istologia e NTRK, ha riportato un tasso di risposta oggettiva del 57% (95%CI 43.2–70.8), 31 su 54 pazienti, con una progression-free survival mediana di 11.2 mesi (95%CI 8.0–14.9) e una durata mediana di risposta di 10.4 mesi (95% CI 7.1-non stimabile).
Parallelamente, in un’analisi confinata a 53 pazienti con ROS1 fusion-pos NSCLC, il 77% ha ottenuto una risposta oggettiva con entrectinib, con una progression-free survival mediana di 19 mesi (95%CI, 12.2–36.6) e una durata mediana di risposta di 24.6 mesi (95%CI 11.4–34.8) (Drilon A, et al. Lancet Oncol 2020;21:261–270).
Profilo di tossicità: Entrectinib è stato ben tollerato, con i principali effetti collaterali legati all’interferenza con le proteine TRKA, TRKB e TRKC del sistema nervoso centrale (disgeusia, stipsi, fatigue, vertigini). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni sono stati l’incremento di peso (10%) e l’anemia (12%). Non si sono verificate morti tossiche. Complessivamente, entrectinib sembra comportarsi in modo simile ad altri inibitori della stessa classe come larotrectinib.
Entrectinib induce risposte durature e clinicamente rilevanti in pazienti con tumori solidi positivi per il gene di fusione NTRK, presentando un profilo di tossicità favorevole.
Uno degli aspetti promettenti di entrectinib è la sua efficienza nel superare la barriera emato-encefalica. Gli studi, infatti, riportano un’attività intracranica simile a quella sistemica, con una risposta del 74% fra i pazienti con NSCLC ROS1-pos e del 55% fra i pazienti con tumori solidi NTRK fusion-pos, in presenza di malattia encefalica basale (presente in più del 40% dei pazienti arruolati negli studi con con NSCLC ROS1-pos, percentuale più elevata rispetto a quanto osservato negli studi con altri inibitori di ROS1, fra cui crizotinib e ceritinib.
In agosto 2019, entrectinib ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con con NSCLC ROS1-pos o con tumori solidi NTRK fusion-pos. Entrectinib, quindi, si aggiunge a Larotrectinib (approvato da FDA nel 2018 e da EMA nel 2019) nel trattamento di tumori solidi NTRK gene fusion-positivi.
Tuttavia, non si dispone di un diretto confronto tra entrectinib e larotrectinib. Sebbene sia stato osservato un tasso di risposta del 75% tra i pazienti con tumori NTRK fusion-positivi trattati con larotrectinib e del 57% fra quelli trattati con entrectinib, le popolazioni degli studi sembrano differenti, come dimostra la diversa percentuale di pazienti con metastasi al SNC (22% fra coloro che hanno ricevuto entrectinib e solo 2% fra i trattati con larotrectinib).
I geni di fusione sono rari. Fusioni di ROS1 sono osservate nell’1–2% dei pazienti con NSCLC e fusioni NTRK in meno dell’1% dei comuni tumori solidi.
Una maggiore frequenza relativa è stata osservata in alcuni tumori rari (fibrosarcoma infantile, carcinoma mammario secretorio). Inoltre, le fusioni per lo più si verificano in modo mutuamente esclusivo con altre mutazioni driver (es. mutazioni di EGFR, BRAF, KRAS). Queste informazioni sono estremamente utili al clinico per guidare lo screening dei pazienti su cui ricercare i geni di fusione.
