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Sabato, 10 Febbraio 2018

Attenzione a nausea e vomito da chemio: proteggiamo al meglio anche chi riceve carboplatino!

A cura di Massimo Di Maio

Una metanalisi conferma che, anche nei pazienti che ricevono chemioterapia con carboplatino, la miglior protezione per nausea e vomito è la “triplice” combinazione di NK1 inibitore, 5HT3 antagonista e desametasone. Un ennesimo invito a rispettare le linee guida.

Massimo Di Maio, Chiara Baratelli, Paolo Bironzo, Francesca Vignani, Emilio Bria, Elisa Sperti, Maddalena Marcato, Fausto Roila. Efficacy of neurokinin-1 receptor antagonists in the prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in patients receiving carboplatin-based chemotherapy: a systematic review and meta-analysis.Critical Reviews in Oncology and Hematology 2018 https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.02.001

Il carboplatino è tra i farmaci chemioterapici associati a un rischio di nausea e vomito tutt’altro che trascurabile. Fino alla precedente edizione delle linee guida ESMO – MASCC, che rappresentano a livello internazionale la voce più autorevole per quanto riguarda la gestione delle terapie di supporto, e la profilassi dell’emesi indotta da chemioterapia in particolare, i pazienti sottoposti a chemioterapia con carboplatino dovevano ricevere una profilassi corrispondente a quella per gli schemi di chemioterapia moderatamente emetogeni, quindi con antiserotoninergico e desametasone.

Nell’ultima edizione delle linee guida MASCC, sebbene con un giudizio non unanime e con un livello di confidenza moderato, il panel ha modificato la raccomandazione relativa alla profilassi dell’emesi per i pazienti trattati con carboplatino, prevedendo la somministrazione della triplice combinazione di NK1 inibitore, antiserotoninergico e desametasone.

Al fine di fornire un’evidenza solida a sostegno della suddetta raccomandazione, la metanalisi recentemente pubblicata su Critical Reviews in Oncology / Hematology ha preso in considerazione tutti gli studi randomizzati che avessero valutato l’aggiunta dell’inibitore di NK1 (aprepitant, o fosaprepitant, o netupitant, o rolapitant) alla “classica” premedicazione con antiserotoninergico e desametasone, in pazienti sottoposti a chemioterapia con carboplatino.

In tutti i confronti, i pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano NK1 inibitore + 5HT3 antagonista + desametasone, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano 5HT3 antagonista + desametasone (+ placebo nel caso in cui lo studio fosse condotto in doppio cieco).

Sono stati considerati eleggibili per l’analisi sia gli studi dedicati ai pazienti che ricevessero carboplatino, sia il sottogruppo di pazienti trattati con carboplatino nell’ambito di studi randomizzati che consentissero l’inclusione di tutti gli schemi di chemioterapia moderatamente emetogeni.

Endpoint primario dell’analisi era la proporzione di risposte complete (CR, complete response) , definite come l’assenza di vomito in assenza di ricorso a farmaci antiemetici di salvataggio. Come universalmente riportato in letteratura, l’emesi è registrata sia nelle prime 24 ore dall’inizio del trattamento chemioterapico (emesi acuta), sia nei giorni successivi (dal secondo al quinto giorno, emesi ritardata), sia complessivamente in tutto il periodo.

Endpoint secondario dell’analisi era l’assenza di nausea, che in quanto tale non è inclusa nella definizione dell’endpoint primario, ma che è importante in quanto può condizionare significativamente la qualità di vita.

Sono stati identificati complessivamente 9 studi (nello specifico, 7 studi impiegavano aprepitant, 1 il fosaprepitant e 1 il rolapitant). Sei studi erano dedicati esclusivamente a pazienti trattati con carboplatino, mentre in 3 casi erano disponibili i dati dell’analisi di sottogruppo dei pazienti trattati con carboplatino nell’ambito di studi che prevedevano l’inclusione di pazienti trattati con schemi di chemioterapia a moderato potenziale emetogeno.

I dati relativi all’endpoint primario (risposta completa) erano disponibili in 8 studi, per un totale di 1598 pazienti, 793 assegnati al trattamento con NK1 inibitore in aggiunta a 5HT3 antagonista e desametasone, e 805 assegnati al braccio di controllo con 5HT3 antagonista e desametasone.

L’aggiunta dell’NK1 inibitore è risultata associate a un significativo miglioramento della probabilità di ottenere una risposta completa:

  • In fase acuta (giorno 1), 94.5% vs 90.1% (Odds Ratio 1.75, intervallo di confidenza al 95% 1.19 - 2.59, p=0.005);
  • In fase ritardata (giorni 2-5): 76.4% vs 61.7% (Odds Ratio 2.04, intervallo di confidenza al 95%CI 1.64 - 2.55, p<0.00001);
  • Nel periodo complessivo (giorni 1-5): 75.3% vs 60.4% (Odds Ratio 2.04, intervallo di confidenza al 95% 1.64 - 2.54, p<0.00001).

La metanalisi non ha documentato una significativa eterogeneità tra tutti gli studi inclusi.

I dati relativi all’endpoint secondario (assenza di nausea) erano disponibili per 6 studi, per un totale di 1005 pazienti, per quanto riguarda il periodo complessivo, e in 5 studi, per un totale di 914 pazienti, per quanto riguarda il dettaglio relativo alla fase acuta e alla fase ritardata.

L’aggiunta dell’NK1 inibitore è risultata associata a un significativo miglioramento della probabilità di ottenere la completa assenza di nausea, non in fase acuta ma in fase ritardata:

  • In fase acuta (giorno 1): 82.7% vs 78.7% (Odds Ratio 1.32, intervallo di confidenza al 95% 0.75 - 2.33, p=0.33);
  • In fase ritardata (giorni 2-5): 56.0% vs 44.2% (Odds Ratio 1.93, intervallo di confidenza al 95% 1.14 - 3.25, p=0.01); 
  • Nell’intero periodo (giorni 1-5): 54.5% vs 42.6% (Odds Ratio 1.77, intervallo di confidenza al 95% 1.19 - 2.63, p=0.004).

I risultati della metanalisi dimostrano che l’aggiunta di un inibitore di NK1 alla profilassi antiemetica, già standard nel caso dei pazienti trattati con cisplatino e con schemi tipo antracicline / ciclofosfamide, si associa a un significativo miglioramento del controllo di nausea e vomito anche nel caso dei pazienti trattati con carboplatino.

Si rafforza, con questo risultato, l’evidenza a sostegno della modifica delle linee guida, che hanno “separato” la raccomandazione relativa al carboplatino rispetto alla raccomandazione relativa agli altri farmaci a moderato potenziale emetogeno (es. irinotecan, oxaliplatino), per i quali la profilassi standard rimane l’associazione di 5HT3 antagonista e desametasone.

Il beneficio in termini assoluti, più modesto in fase acuta, in fase ritardata è invece paragonabile a quello ottenuto con l’impiego degli inibitori di NK1 nei pazienti trattati con cisplatino, giustificando quindi anche dal punto di vista della rilevanza clinica l’applicazione della nuova raccomandazione.

L’analisi dell’endpoint secondario (assenza di nausea) ha consentito di integrare l’informazione relativa all’endpoint primario (risposta completa), dal momento che quest’ultimo endpoint, pur essendo quello universalmente impiegato negli studi della profilassi antiemetica, non tiene conto della nausea. In altre parole, un paziente che, pur avendo avuto nausea intensa, non abbia vomitato e non abbia assunto farmaci di salvataggio, risulta formalmente un successo in termini di risposta completa, pur avendo avuto probabilmente un impatto rilevante sulla qualità di vita.

Le linee guida AIOM edizione 2017 recitano: “La combinazione di un NK1 antagonista, un 5HT3 antagonista e desametasone è il trattamento da raccomandare per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da carboplatino” (raccomandazione positiva debole).