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Venerdì, 06 Novembre 2020

Attenzione ai melanomi precoci: non sono tutti uguali.

A cura di Giuseppe Aprile

Tra i melanomi diagnosticati in stadio molto precoce (stadio I e IIA) ve ne sono alcuni con un rischio di ricaduta più elevato, che potrebbero essere candidati a sorveglianza intensiva o addirittura a terapia adiuvante dopo la asportazione chirurgica. Un nuovo modello, che combina variabili clinico-patologiche e molecolari, sembra poterli individuare. 

Eggermont AMM, et al. Identification of stage I/IIA melanoma patients at high risk for disease relapse using a clinicopathologic and gene expression model. Eur J Cancer. 2020 Oct 5;140:11-18. doi: 10.1016/j.ejca.2020.08.029.

Diversi studi randomizzati hanno definitivamente stabilito il vantaggio del trattamento adiuvante dopo la resezione di melanoma in stadio III. 
 
Ad esempio, un trial randomizzato internazionale di fase III in doppio cieco (COMBI AD) che ha arruolato 900 pazienti resecati per melanoma in stadio III con mutazione di BRAF a ricevere dabrafenib (150 mg bid) e trametinib (2 mg/die) ovvero matching placebo ha dimostrato vantaggio per la combinazione sia in RFS  a 3 anni (58% vs 39%, HR 0.47, 95%CI 0.39-0.58) che in OS 5 anni (52% vs 36% HR 0.51, 95%CI 0.42-0.61), che in e la probabilità di sopravvivenza a 5 anni senza sviluppo di metastasi a distanza (65% vs 54%, HR 0.55, 95%CI 0-44-0.70).
Inoltre, vari studi (EORTC 18071, CheckMate 238, KEYNOTE-054, CA 209-238) hanno dimostrato l'efficacia dell'immunoterapia con nivolumab o pembrolizumab nel melanoma resecato in stadio III, con una riduzione del rischio di ricaduta complessivamente valutabile in circa il 35%.
 
La maggior parte dei melanomi, tuttavia, sono diagnosticati in uno stadio più precoce, spesso di stadio I/II. Sebbene questi pazienti abbiano una prognosi buona ed un'elevata chance di guarigione un 10% di essi ricade e in ultima analisi muore a causa della malattia oncologica. Gli autori, quindi, hanno prima sviluppato un modello prognostico basato su parametri clinici, patologici e molecolari per capire quali siano i pazienti con melanoma in stadio precoce a più alto rischio di recidiva (Bellomo D, et al. JCO Precision Oncol 2020) ed ora applicano il modello per individuare pazienti con melanoma precoce in cui potenzialmente intensificare la sorveglianza ovvero valutare la terapia adiuvante.
 

Lo studio retrospettivo si è basato su una coorte di circa 840 pazienti con melanoma sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella entro 90 giorni dalla chirurgia radicale. Il profiling molecolare di espressione genica è stato eseguito su materiale di archivio, testando geni coinvolti nell'angiogenesi, nella adesione cellulare e nella biogenesi di melanociti neoplastici. Inoltre, sono stati valutati nel modello lo spessore di Breslow, la presenza di ulcerazione e l'età del paziente. L'analisi ha quindi fornito un output binario con una indicazione di profilo clinico-patologico e gene expression profile (CP-GEP) con rischio elevato o basso.

Tra gli 840 pazienti analizzati, 637 erano in stadio I o II e specificatamente: IA 20, IB 253, IIA 141, IIB 49 e IIC 6.
 
Nella coorte presa in considerazione (stadio I o IIA, 580 pazienti in totale tutti con linfonodo sentinella negativo), il profilo CP-GEP ad alto rischio (presente nel 47% dei pazienti) ben correlava con il rischio di outcome sfavorevole.
Infatti, CP-GEP HR dava una chance di RFS a 5 anni del 74% (95%CI 67-80) versus 89% (95%CI 84-93) nei pazienti operati per melanoma con CP-GEP a basso rischio (HR 2.98, 95% 1.78-4.98, p<0.0001). Interessante notare che la maggior parte delle ricadute dopo resezione di melanoma precoce avveniva entro tre anni.
 

In modo parallelo, la categoria di rischio elevata prediceva svantaggio nella sopravvivenza da metastasi a distanza e nella sopravvivenza melanoma-specifica.

Gli autori della pubblicazione un modello prognostico combinato - peraltro non sarebbe il primo tool di questo tipo - che, sebbene elaborato su dati retrospettivi (e quindi necessariamente da valutare in prospettico), permetterebbe di individuare una quota non trascurabile di pazienti con melanoma precoce ma elevato rischio di recidiva (sia linfonodale che a distanza) con una potenziale ausilio nell'attività clinica. 
 

I pazienti con melanoma precoce senza positività del linfonodo sentinella sono, in generale, a basso rischio di recidiva e non arruolati in trial clinici con nuovi farmaci. Tuttavia una parte di essi ha un rischio di recidiva aumentato, come dimostrato dallo studio. Se questi pazienti debbano essere seguiti con una sorveglianza maggiormente serrata ovvero proposti per un trattamento adiuvante (in dipendenza delle caratteristiche molecolari della malattia), rimane da stabilire con studi prospettici ad hoc, ricordando tuttavia che il beneficio di un trattamento adiuvante in casi stadiati come inferiori al IIIA potrebbe non essere facilmente documentabile né cost-effective.

Inoltre, sebbene una importante quota di pazienti ricada entro tre anni dalla chirurgia, sarebbe opportuno attendere un più maturo follow-up dei casi considerata la possibilità di ricaduta a lungo termine.