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Basket trial e oncologia di precisione: cosa abbiamo imparato e dove occorre migliorare
L'utilizzo dei basket trial in oncologia ha guadagnato popolarità grazie allo sviluppo della medicina di precisione e alla crescente facilità di profilazione genetica dei tumori. Tuttavia, non è noto se questo si sia tradotto in un beneficio per i pazienti. Uno studio ha cercato di analizzare i basket trial con farmaci oncologici mirati a un biomarcatore genetico.
Haslam A, et al. Umbrella review of basket trials testing a drug in tumors with actionable genetic biomarkers. BMC Cancer 2023;23(1):46.
Revisione retrospettiva di basket trial oncologici su Embase o su clinicaltrials.gov analizzando gli studi con dati pubblicati. Sono stati inclusi studi che riportavano farmaci oncologici mirati ad un biomarcatore genetico. Le risposte ai trattamenti sono state valutate stratificando per tipo di tumore e biomarcatore genetico.
Sono stati identificati 547 record da Embase e Clinicaltrials.gov.
Dopo scrematura per criteri di inclusione, sono stati esaminati 25 basket trial che limitavano la partecipazione a pazienti con un biomarcatore genetico e per i quali era disponibile un report dei risultati di efficacia. In due studi, i risultati erano separati per più di un marcatore genetico, per un totale di 29 farmaci/biomarcatori.
Il numero mediano di partecipanti per gli studi era 48 (IQR: 30-122) e l'età mediana 60 anni (IQR: 58-62).
Nei 25 trial, il numero totale di partecipanti era pari a 1966, di cui 651 (36.9%) maschi e 1113 (63.1%) femmine. Ventidue (1.1%) partecipanti avevano partecipato a studi di fase I e 1758 (89.4%) a studi di fase II.
In totale, nei 25 trial, erano rappresentati 41 tipi di tumore con una maggiore presenza di carcinoma ovarico (n = 260), colorettale (n = 245), polmonare non a piccole cellule (n = 223) e sarcoma (n = 155).
La risposta è stata valutata in 1839 pazienti. Il tasso di risposta complessivo per tutti gli studi inclusi è stato del 23%. Fra i trial con più di 10 partecipanti, i più alti tassi di risposta sono stati osservati nelle seguenti patologie: carcinomi delle ghiandole salivari (52%) e della tiroide (47%), sindrome ipereosinofila (43%), carcinoma prostatico (40%).
Sono state rappresentate 19 categorie di biomarcatori genetici.
Le mutazioni NTRK sono risultate associate al tasso di risposta più alto (69%), seguite da ALK (50%), mutazioni/alterazioni MMR/MSI (48%) e BRAF (31%).
Per metà dei biomarcatori (AKT, ALK, BRAF, EGFR, Hedgehog, HER2, KRAS, MSI, NTRK e ROS1), a seconda del tipo di tumore, il tasso di risposta variava da 0 a 100%.
La correlazione tra il numero di partecipanti in ciascun basket tumorale e l'incidenza del rispettivo tumore era -0,05, indicando una bassa correlazione (66.41 + -0.20x, R2 = 0,003, p = 0.75).
I biomarcatori genetici sovrarappresentati nei basket trial sono mutazioni di BRCA1/2, iperespressione di HER2 e mutazioni BRAF.
Ad oggi, 12 (su 29 farmaci/biomarcatori testati; 41.4%) studi sono su farmaci che non sono mai stati approvati dalla FDA per l'indicazione specifica; 9 (31.0%) studi sono su farmaci per i quali è seguita l'approvazione per il biomarcatore genetico in un singolo tipo di tumore; 5 (17.2%) studi riguardano farmaci che hanno ricevuto l'approvazione per il biomarcatore genetico in più tipi di tumore; 3 (10.3%) studi sono su farmaci già approvati per l'indicazione genetica testata in un singolo tipo di tumore.
A fronte di un aumento del numero di basket trial pubblicati e dei pazienti inclusi in questi studi, il tasso di risposta è basso, ma varia ampiamente a seconda del tipo di tumore e del biomarcatore genetico.
Il tasso di risposta globale per i 25 studi analizzati è del 23%. La risposta per ciascun biomarcatore genetico varia dallo 0 al 69% e per la metà dei biomarcatori genetici, il tasso di risposta varia dallo 0 al 100%, a seconda del tipo tumorale.
Vi è una bassa correlazione tra il numero di partecipanti in ciascun basket di tumori e l'incidenza del rispettivo tumore.
Sebbene il tasso di risposta sia particolarmente basso (23%), alcuni biomarcatori come NTRK, MSI e ALK si associano a tassi di risposta migliori. Larotrectinib ed entrectinib sono stati entrambi approvati dalla FDA per il trattamento di tumori con mutazioni NTRK ma la frequenza di tali mutazioni è di circa l’0.28%, e si riscontra più frequentemente in tumori più rari.
Le mutazioni di ALK sono un po’ più comuni (~ 2.8%) e molti tumori con tale mutazione sono carcinomi polmonari non a piccole cellule, melanomi, carcinomi colorettali (tipi tumorali più frequenti).
Pochi farmaci testati nei basket trial hanno ricevuto una successiva approvazione FDA per un tipo tumorale raro (vemurafenib per la malattia di Erdheim–Chester, larotrectinib ed entrectinib per tumori con alterazione NTRK, dabrafenib + trametinib per la patologia tiroidea, imatinib per sindrome ipereosinofila e per la sindrome mielodisplastica), mentre la maggioranza sono stati approvati per tipi tumorali più comuni (mammella, polmone, coloretto, melanoma). Questi studi dovrebbero quindi cercare di arruolare pazienti con tipi tumorali rari.
Le approvazioni di farmaci con target genetico, inoltre, dovrebbero basarsi sulla risposta per tipo tumorale e non sul tasso di risposta globale.
Infatti, un limite dei basket trials è dato dall’osservazione che la stessa alterazione molecolare potrebbe non avere lo stesso impatto sui diversi tipi tumorali. L’inibizione di BRAF è un esempio fra gli altri. Infatti, è noto che vemurafenib agisce in pazienti con melanoma e mutazione BRAF V600E mentre è poco efficace in pazienti con carcinoma colorettale con la stessa mutazione.
I risultati ottenuti in un basket trial potrebbero venire estesi a tipi tumorali per i quali si dispone di pochi dati a supporto dell’approvazione tumor-agnostica.
Larotrectinib è la seconda approvazione agnostica dell’FDA per pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi e alterazioni NTRK. Nei trial che hanno portato alla approvazione di larotrectinib, i tumori delle ghiandole salivari (22%) e i sarcomi dei tessuti molli (20%) erano iperrappresentati. Le stesse considerazioni sono emerse per lo studio KEYNOTE-158 che ha portato all’approvazione di pembrolizumab per tumori conTMB > 10 mut/Mb, a prescindere dalla sede di origine. Nel trial non vi erano pazienti con carcinoma prostatico, mentre il 5% della popolazione con tale patologia risponde al requisito soglia dell’approvazione tumor-agnostica, potendo essere trattato in assenza di dati.
